Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte SAD-, MAD-Studie der Phase 1 (zuerst beim Menschen) mit oralem REM0046127

Einschlusskriterien:

1. SAD/MAD: Junge männliche Probanden im Alter von 18 bis 45 Jahren (einschließlich Grenzen), die bereit und in der Lage sind, ihr schriftliches Einverständnis zur Teilnahme an der Studie zu geben, nachdem sie Informationen über das Studiendesign, die Ziele des Projekts, die möglichen abgeleiteten Risiken und erhalten haben ihr Recht, jederzeit und ohne Angabe von Gründen von der Studie zurückzutreten
2. Ältere Kohorten: Ältere männliche und weibliche (nicht im gebärfähigen Alter) Probanden im Alter von 55 bis 80 Jahren (einschließlich der Grenzen), die bereit und in der Lage sind, ihr schriftliches Einverständnis zur Teilnahme an der Studie zu geben, nachdem sie Informationen über das Studiendesign, die Ziele des Projekts, die möglichen abgeleiteten Risiken und ihr Recht, jederzeit und ohne Angabe von Gründen von der Studie zurückzutreten.

3. Nicht gebärfähige Frauen: Klinisch signifikante Anomalien bei Screening-Labortests, einschließlich:

   • Chirurgisch steril (bilaterale Tubenligatur, Hysterektomie) oder
   • Postmenopausal mit letzter natürlicher Menstruation länger als 24 Monate
4. Elektrokardiogramm ohne klinisch signifikante pathologische Anomalien und mit korrigierten QT-Intervall (cQT)-Werten von weniger als 450 ms
5. Normotensiv im Sinne eines systolischen Blutdrucks ≤ 150 mm Hg. Diastolischer Blutdruck ≤ 90 mm Hg ohne blutdrucksenkende Medikamente
6. Body-Mass-Index (BMI) zwischen 18 und 30 kg/m2.

7. Körpergewicht zwischen 60 und 80 kg, inklusive

   Nur für die ältere Kohorte des MAD:

8. Die Teilnehmer dürfen Medikamente gegen nicht schwerwiegende chronische Krankheiten einnehmen, vorausgesetzt, dass die Dosis dieser begleitenden Medikamente in den letzten 2 Monaten stabil war
9. Keine Suizidgedanken, wie durch eine Punktzahl von „0“ auf der Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) belegt

Ausschlusskriterien:

1. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP)
2. Versäumnis, Screening- oder Basisuntersuchungen durchzuführen
3. Jeder chronische medizinische Zustand (wie Typ-1-Diabetes), der eine chronische Behandlung erfordert, die das Risiko für den Probanden erhöhen oder die Interpretation von Sicherheitsbeobachtungen gemäß der klinischen Beurteilung des Prüfers (Arztes) verfälschen könnte
4. Nachweis einer aktiven Infektion, die eine Antibiotikatherapie innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening erfordert
5. Anamnese von Vaskulitis oder einer Autoimmunerkrankung mit Ausnahme von saisonaler allergischer Rhinitis und atopischer Dermatitis in der Kindheit
6. Vorgeschichte einer Krebsbehandlung innerhalb der letzten 2 Jahre, mit Ausnahme von Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut
7. Seropositiv für Human Immunodeficiency Virus (HIV)
8. Vorgeschichte einer akuten/chronischen Hepatitis B oder C und/oder Träger von Hepatitis B (seropositiv für Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HbsAg] oder Anti-Hepatitis-C-Antikörper [Hepatitis-C-Virus (HCV)])

9. Klinisch signifikante Anomalien bei Screening-Labortests, einschließlich:

   • Absolute Neutrophilenzahl < 1,4 x 109
   • Absolute Lymphozytenzahl < 1,2 x 109
   • Alanin-Transaminase (ALT) oder Aspartat-Transaminase (AST) > 1,5 x die obere Normgrenze (ULN)
   • Laktatdehydrogenase (LDH) > 1,5 x ULN
   • Gesamtbilirubinspiegel: Außerhalb des normalen Bereichs von 0-1,5 mg/dL
   • Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) < 60 ml/min
   • Hämoglobin (Hgb): außerhalb des Normbereichs (männlich: 13,5-18,0 g/dL).
   • Hämoglobin (Hgb): außerhalb des Normbereichs (Frauen: 12,0-16,0 g/dL)
10. Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 2 Monaten vor der Verabreichung in dieser Studie
11. Jede Störung, die die Aufnahme, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln beeinträchtigen könnte (z. Dünndarmerkrankung, Morbus Crohn, Zöliakie oder Lebererkrankung)
12. Chronische Nierenerkrankung (definiert als das Vorhandensein jeglicher Proteinurie bei Urinanalyse und/oder eine eGFR von <60 ml/min unter Verwendung der (Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)-Formel)
13. Psychiatrische Vorgeschichte von aktueller oder vergangener Psychose, bipolarer Störung, schwerer Depression oder Angststörung, die innerhalb der letzten 5 Jahre eine chronische Medikation erforderte
14. Vorgeschichte von Drogenmissbrauch, einschließlich Alkohol und Nikotin oder positivem Urin-Drogenscreening beim Screening-Besuch
15. Alle Gründe oder Meinungen des Prüfarztes, die den Probanden von der Teilnahme an der Studie abhalten würden
16. Unfähigkeit, die Anweisungen zu befolgen, oder mangelnde Bereitschaft zur Zusammenarbeit während der Studie

17. Männliche Probanden mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter, die nicht willens oder nicht in der Lage sind, die Verhütungsvorschriften einzuhalten

    Nur für die ältere Kohorte des MAD:

18. Chronische tägliche Medikamenteneinnahme während des Studienzeitraums:

    • Benzodiazepine, Neuroleptika oder starke Beruhigungsmittel
    • Antiepileptika
    • Zentral wirksame Antihypertensiva (Clonidin, L-Methyl-DOPA, Guanidin, Guanfacin etc.)
    • Opioidhaltige Analgetika
19. Krebs in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 5 Jahre, außer Basalzellkarzinom, nicht-plattenepitheliales Hautkarzinom, Prostatakrebs oder Carcinoma in situ ohne signifikante Progression in den letzten 2 Jahren

20. Klinisch signifikante, fortgeschrittene oder instabile Krankheit, die die Bewertung der primären oder sekundären Variablen beeinträchtigen und die Beurteilung des klinischen oder mentalen Zustands des Freiwilligen beeinflussen oder den Freiwilligen einem besonderen Risiko aussetzen kann, wie z.

    • Chronische Lebererkrankung, Anomalien der Leberfunktionstests oder andere Anzeichen einer Leberinsuffizienz (Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST), Gamma-Glutamyl-Transferase (GT), alkalische Phosphatase > 2,0 ULN)
    • Ateminsuffizienz
    • Herzerkrankungen (Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie innerhalb von sechs Monaten vor dem Screening)
    • Bradykardie (Herzschlag <50/min) oder Tachykardie (Herzschlag >95/min)
    • Hypertonie (<180/95) oder Hypotonie, die eine Behandlung mit mehr als 2 Arzneimitteln erfordert
    • Atrioventrikulärer (AV) Block (Typ II / Mobitz II und Typ III), angeborenes Long-QT-Syndrom, Sinusknotendysfunktion oder verlängertes QTcF-Intervall (Männer >450 und Frauen >470 ms)
    • Unkontrollierter Diabetes, definiert durch HbA1c >8,5
    • Niereninsuffizienz (Serum-Kreatinin > 2 mg/dl) oder Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min nach Cockcroft-Gault-Formel).