Een fase 1 (eerste bij mensen) gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde SAD-, MAD-studie met oraal REM0046127

Inclusiecriteria:

1. SAD/MAD: Jonge mannelijke proefpersonen in de leeftijd van 18 tot 45 jaar (inclusief limieten) die bereid en in staat zijn om hun schriftelijke toestemming te geven voor deelname aan het onderzoek nadat ze informatie hebben ontvangen over het onderzoeksontwerp, de doelstellingen van het project, de mogelijke afgeleide risico's en hun recht om zich op elk moment en om welke reden dan ook terug te trekken uit het onderzoek
2. Cohorten ouderen: Oudere mannelijke en vrouwelijke proefpersonen (niet in de vruchtbare leeftijd) van 55 tot 80 (inclusief limieten) die bereid en in staat zijn om hun schriftelijke toestemming te geven voor deelname aan het onderzoek na informatie te hebben ontvangen over de onderzoeksopzet, de doelstellingen van het project, de mogelijke afgeleide risico's en hun recht om zich op elk moment en om welke reden dan ook terug te trekken uit het onderzoek.

3. Vrouwen die geen kinderen kunnen krijgen: Klinisch significante afwijkingen bij screeningslaboratoriumtests, waaronder:

   • Chirurgisch steriel (bilaterale tubaligatie, hysterectomie), of
   • Postmenopauzaal met laatste natuurlijke menstruatie langer dan 24 maanden
4. Elektrocardiogram zonder klinisch significante pathologische afwijkingen en met gecorrigeerde QT-interval (cQT)-waarden van minder dan 450 ms
5. Normotensief zoals gedefinieerd door systolische bloeddruk ≤ 150 mm Hg. Diastolische bloeddruk ≤ 90 mm Hg zonder antihypertensiva
6. Body Mass Index (BMI) tussen 18 en 30 kg/m2.

7. Lichaamsgewicht tussen 60 en 80 kg, inclusief

   Alleen voor het ouderencohort van de MAD:

8. Deelnemers mogen medicijnen gebruiken voor niet-ernstige chronische ziekten, op voorwaarde dat de dosis van deze gelijktijdige medicijnen de afgelopen 2 maanden stabiel is gebleven
9. Geen zelfmoordgedachten, zoals blijkt uit een score van "0" op de Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS)

Uitsluitingscriteria:

1. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP)
2. Het niet uitvoeren van screening of basisonderzoeken
3. Elke chronische medische aandoening (zoals diabetes type 1) die een chronische behandeling vereist en die het risico voor de proefpersoon kan verhogen of de interpretatie van veiligheidswaarnemingen kan verwarren volgens de klinische beoordeling van de onderzoeker (arts)
4. Bewijs van actieve infectie die antibioticatherapie vereist binnen 14 dagen voorafgaand aan screening
5. Medische voorgeschiedenis van vasculitis of een auto-immuunziekte met uitzondering van seizoensgebonden allergische rhinitis en voorgeschiedenis van atopische dermatitis in de kindertijd
6. Geschiedenis van een behandeling voor kanker in de afgelopen 2 jaar, behalve basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid
7. Seropositief voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
8. Geschiedenis van acute/chronische hepatitis B of C en/of dragers van hepatitis B (seropositief voor Hepatitis B-oppervlakteantigeen [HbsAg] of anti-Hepatitis C [Hepatitis C Virus (HCV)] antilichaam)

9. Klinisch significante afwijkingen bij screening laboratoriumtests, waaronder:

   • Absoluut aantal neutrofielen < 1,4 x109
   • Absoluut aantal lymfocyten < 1,2 x 109
   • Alaninetransaminase (ALAT) of aspartaattransaminase (AST) > 1,5 x de bovengrens van normaal (ULN)
   • Lactaatdehydrogenase (LDH) > 1,5 x ULN
   • Totaal bilirubinegehalte: Buiten het normale bereik 0-1,5 mg/dL
   • Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) < 60 ml/min
   • Hemoglobine (Hgb): buiten normaal bereik (mannelijk: 13,5-18,0 g/dL).
   • Hemoglobine (Hgb): buiten normaal bereik (vrouw: 12,0-16,0 g/dL)
10. Gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel binnen 2 maanden voorafgaand aan dosering in deze studie
11. Elke stoornis die de absorptie, distributie, het metabolisme of de uitscheiding van geneesmiddelen kan verstoren (bijv. dunnedarmziekte, ziekte van Crohn, coeliakie of leverziekte)
12. Chronische nierziekte (gedefinieerd als de aanwezigheid van enige mate van proteïnurie bij urine-analyse en/of een eGFR van <60 ml/min met behulp van de formule (Modification of Diet in Renal Disease (MDRD))
13. Psychiatrische voorgeschiedenis van huidige of vroegere psychose, bipolaire stoornis, ernstige depressie of angststoornis waarvoor chronische medicatie nodig was in de afgelopen 5 jaar
14. Geschiedenis van middelenmisbruik, inclusief alcohol en nicotine of positieve urinedrugscreening bij screeningbezoek
15. Elke reden of mening van de onderzoeker die deelname van de proefpersoon aan het onderzoek zou verhinderen
16. Onvermogen om de instructies op te volgen of onwil om mee te werken tijdens het onderzoek

17. Mannelijke proefpersonen met een vrouwelijke partner in de vruchtbare leeftijd die niet bereid of niet in staat is zich te houden aan de anticonceptie-eisen

    Alleen voor het ouderencohort van de MAD:

18. Chronische dagelijkse medicijninname tijdens de onderzoeksperiode:

    • Benzodiazepines, neuroleptica of zware sedativa
    • Anti-epileptica
    • Centraal actieve antihypertensiva (clonidine, l-methyl-DOPA, guanidine, guanfacine, enz.)
    • Opioïde-bevattende analgetica
19. Geschiedenis van kanker in de afgelopen 5 jaar, behalve basaalcelcarcinoom, niet-plaveiselcelcarcinoom, prostaatkanker of carcinoma in situ zonder significante progressie in de afgelopen 2 jaar

20. Klinisch significante, gevorderde of instabiele ziekte die de beoordeling van primaire of secundaire variabelen kan verstoren, en die de beoordeling van de klinische of mentale toestand van de vrijwilliger kan vertekenen of een bijzonder risico voor de vrijwilliger kan opleveren, zoals:

    • Chronische leverziekte, leverfunctietestafwijkingen of andere tekenen van leverinsufficiëntie (Alanine-Aminotransferase (ALT), Aspartaat-Aminotransferase (AST), Gamma Glutamyl-Transferase (GT), alkalische fosfatase > 2,0 ULN)
    • Ademhalingsinsufficiëntie
    • Hartziekte (myocardinfarct, instabiele angina pectoris, hartfalen, cardiomyopathie binnen zes maanden voor screening)
    • Bradycardie (hartslag <50/min) of tachycardie (hartslag >95/min)
    • Hypertensie (<180/95) of hypotensie waarvoor behandeling met meer dan 2 geneesmiddelen nodig is
    • Atrioventriculair (AV) blok (type II / Mobitz II en type III), congenitaal lang QT-syndroom, disfunctie van de sinusknoop of verlengd QTcF-interval (mannen >450 en vrouwen >470 ms)
    • Ongecontroleerde diabetes gedefinieerd door HbA1c >8,5
    • Nierinsufficiëntie (serumcreatinine > 2 mg/dl) of creatinineklaring ≤ 30 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault).