慢性疼痛的心理生物学机制

疼痛是一种强大的行为动机，它不仅仅是对伤害性输入的感知。 这是一种复杂的体验，包含不同的组成部分：感官辨别、情绪动机和认知组成部分。 在慢性疼痛中，已经提出了一种消极的享乐转变，其特征是与感觉 - 辨别疼痛成分相比，情绪 - 动机不成比例地增加。 这种消极的享乐转变反映在慢性疼痛与抑郁和焦虑等情感障碍的高度共病中。 然而，这种负面享乐转变背后的神经生物学机制仍然难以捉摸。 动物研究表明，慢性疼痛引起的神经炎症与神经炎症有关，而慢性疼痛又与神经递质多巴胺释放受损有关。 根据这一观察结果，多巴胺功能受损已被描述为慢性疼痛。 重要的是，多巴胺还充当神经调节剂，调节大脑区域之间的功能连接。 因此，可能由神经炎症引起的慢性疼痛中功能失调的多巴胺可能会导致功能连接改变。 相应地，额纹状体大脑网络中功能连接的改变已被证明可以预测从亚急性到慢性疼痛的转变。 本研究的目的是调查慢性疼痛负性享乐转变背后的心理生物学机制，重点关注神经炎症的因果作用（子研究 1）和多巴胺（子研究 2）在额纹状体脑网络功能连接中的作用以及它们与增强的情绪-动机疼痛处理的关系。

该研究的一个潜在好处是增加我们对人类慢性疼痛的发展和维持机制的了解，重点是情绪动机过程，这被认为在这方面具有很高的相关性。 重要的是，通过实施和测试一个新的概念框架，结果不仅与疼痛研究相关，而且与更广泛的神经科学界相关，因为预期结果也与其他疾病（例如，神经衰弱）的情感和动机过程相关。 抑郁症、焦虑症、帕金森病）。 拟议的项目提供了基于药理学和心理机制方法的疼痛治疗新途径，而不是像目前大多数可用的疼痛治疗那样以症状为导向。

这项研究给参与者带来的风险和负担不仅仅是最小的，因为这两项子研究都包含药物的摄入量。 然而，两项子研究仅包含低剂量和/或单剂量。 低剂量纳曲酮 (LDN) 将在子研究 1 中对患有纤维肌痛的慢性疼痛患者进行为期 12 周的给药，以下调小神经胶质细胞的激活。 以前的研究表明只有很少的副作用。 在子研究 2 中，患有纤维肌痛的患者和健康参与者将在单独的测试阶段接受单剂量的多巴胺激动剂溴隐亭（1.25 毫克，口服）或安慰剂。 健康参与者将在额外的测试中接受单剂量的多巴胺拮抗剂氨磺必利（400 毫克，口服）。 这两种药物都以相同的剂量反复用于研究，没有或只有很少的副作用。 将在实验测试课程中使用的方法在疼痛研究和实验心理学的标准程序范围内，并且经常用于健康参与者和患者。 实验性疼痛刺激将根据个人疼痛敏感性进行调整，使应用的刺激可以忍受。 磁共振成像，包括光谱学，将在没有造影剂的情况下进行。 外周静脉血样将由专业医疗人员进行。 通过使用限制访问数据和设施、可上锁的柜子和受密码保护的计算机，可以最大限度地降低未经授权的数据访问或不必要的参与者身份识别的风险。

子研究 1：

样本将被分为两组，一组接受低剂量纳曲酮 (LDN)，另一组接受安慰剂，持续 12 周。 在为期 12 周的药物干预前后，每位患者都将在苏黎世 Balgrist 医院 Balgrist Campus 接受 MRI 测试。 除了药物干预前后的比较，这里还选择了安慰剂对照设计，因为到目前为止，小胶质细胞激活仅在慢性疼痛患者中进行过几次研究，而且由于小胶质细胞激活的可能自然变异未知。

在解释实验目的和过程后，将获得每位参与者的书面同意。 在每个测试环节开始时，将进行疼痛评估，其中包括评估参与者的个人热痛阈值和耐受性。 评估后，将采集血样以评估红细胞沉降率 (ESR)，之后参与者将被放置在 MRI 扫描仪内进行磁共振波谱 (MRS) 并获取 fMRI（功能性磁共振成像）图像，同时参与者将执行行为歧视任务和回避任务，以评估感官歧视和情绪动机疼痛成分。 完成这些任务后，将执行静息状态 fMRI，然后进行结构 fMRI 采集。 此外，参与者将被要求完成一些问卷调查。 此外，一些特质问卷将在第一次测试期间填写。 每次 MRI 测试的持续时间为 2.5-3 小时。

子研究 2：

该样本由纤维肌痛患者和年龄和性别匹配的健康对照者组成。 健康对照者经过三个测试阶段来评估多巴胺受体拮抗剂和激动剂与安慰剂相比的效果，而纤维肌痛患者仅进行两次测试，仅评估多巴胺激动剂与安慰剂相比的效果，因为对于这些患者而言，存在假定为低多巴胺能状态。 因此，每个疗程都包括摄入单剂量的药物或安慰剂以及 MRI 扫描。 健康对照将按平衡顺序服用氨磺必利（多巴胺受体拮抗剂）、溴隐亭（多巴胺受体激动剂）和安慰剂，以及纤维肌痛患者溴隐亭和安慰剂。 在第一节开始时，在向参与者解释实验目的和过程后，将获得参与者的书面同意。 服用含有药物/安慰剂的胶囊后，在 MRI 扫描期间将有一段等待时间以达到药物的血浆峰值浓度。 在此等待期间，参与者将填写一些问卷。 在 MRI 扫描之前，在每个测试环节中，将进行疼痛评估，其中包括评估参与者的个体热痛阈值和耐受性。 随后将采集血样以确定催乳素水平、促炎细胞因子和抗炎细胞因子、神经丝、多巴胺基因相关多态性，之后参与者将被放置在 MRI 扫描仪内。 在 MRI 扫描期间，参与者将执行行为辨别任务和回避任务，以评估感官辨别和情绪动机疼痛成分。 完成这些任务后，将执行静息状态 fMRI，然后进行结构 MRI 采集以获得解剖图像。 每个测试会话的持续时间为 2.5-3 小时。

子研究 1 和 2 的样本量基于使用 G*Power 3.1 的先验样本量计算，具有所需的中等效应大小 f = 0.25，alpha = 0.05，beta = 0.95，受试者设计之间的重复测量方差分析，以及减员税率为 10%。 结果变量将在具有适当的受试者内和受试者间因素的方差分析设计的单独混合模型分析中进行分析。 主要终点与问卷得分（次要结果）的关联将酌情使用 Pearson 或 Spearman 相关系数进行分析。 显着性水平将设置为 5%，并根据多次测试的错误发现率进行调整。 效应量将根据广义 eta 平方 (ηG2) 和 Cohen's d 计算。 光谱数据将使用线性组合模型进行分析。 将使用相对于肌酸 (Cr) 的峰高计算 MI、Cho 和 NAA（N-乙酰天冬氨酸）的浓度，并使用方差分析设计的混合模型分析进行比较。 每个参与者的 fMRI 分析图像将经过标准预处理（包括高通滤波、运动校正、空间平滑），并将使用一般线性模型进入体素分析，以估计药物干预对疼痛相关的影响与情绪动机和感觉辨别疼痛反应相关的大脑活动。 对于所有大脑分析，将采用 p<0.01 的体素阈值和 p<0.05 的空间范围聚类阈值。

在这项研究中，将利用药理学干预、心理物理学方法和磁共振成像来研究慢性疼痛负性享乐转变所涉及的神经生物学机制。 低剂量纳曲酮会暂时下调慢性疼痛患者的神经炎症。 药物干预（氨磺必利和溴隐亭）只会在健康对照和纤维肌痛患者中引起多巴胺能系统的短暂操纵。 本研究提出的药物干预不具有临床干预价值，仅用于研究慢性疼痛的心理生物学机制。 心理物理学方法将使研究人员能够将疼痛的情绪动机成分与其感觉判别成分区分开来。 磁共振成像将使研究人员能够研究与慢性疼痛相关的大脑反应和神经炎症。 基于这些方法，研究人员将深入了解多巴胺和额纹状体连接在调节慢性疼痛中疼痛的情绪成分中的作用。 在这项研究中使用药物干预对参与者来说不仅仅是最小的风险，但根据以前的研究，使用相同剂量的这些药物，只观察到最小的副作用（见上文“风险/效益评估”）。 本研究将使用基于实验心理学和疼痛研究的心理物理学方法和药理学干预。 这些方法已被证明在研究疼痛感知和疼痛感知调节的不同方面是成功的。 使用的方法属于人类疼痛研究和实验心理学方法的标准范围。 预期结果将构成开发基于机制的新型疼痛疗法的基础。