만성 통증의 기저에 있는 정신생물학적 기전

고통은 행동의 강력한 동기이며 통각 입력의 인식 이상입니다. 그것은 감각 식별, 정서적 동기 및 인지 구성 요소와 같은 다양한 구성 요소를 포함하는 복잡한 경험입니다. 만성 통증에서는 감각 식별 통증 요소에 비해 정서적 동기 부여가 불균형하게 증가하는 것을 특징으로 하는 부정적인 쾌락 변화가 제안되었습니다. 이러한 부정적인 쾌락적 변화는 우울증과 불안과 같은 정동 장애와 함께 만성 통증의 높은 동반이환에 반영됩니다. 그러나 그러한 부정적인 쾌락 변화의 기저에 깔린 신경생물학적 기전은 아직 파악하기 어렵습니다. 동물 연구는 신경 전달 물질인 도파민의 방출 장애와 관련이 있는 만성 통증으로 인한 신경염증의 관련성을 암시합니다. 이러한 관찰에 따라 손상된 도파민 기능은 만성 통증에서 설명되었습니다. 중요하게도 도파민은 뇌 영역 사이의 기능적 연결을 조절하는 신경 조절제 역할도 합니다. 따라서 신경 염증에 의해 유발될 수 있는 만성 통증의 기능 장애 도파민은 기능적 연결성 변경으로 이어질 수 있습니다. 이에 따라 전두엽-선조체 뇌 네트워크의 변경된 기능적 연결성은 아급성에서 만성 통증으로의 전환을 예측하는 것으로 나타났습니다. 이 연구의 목적은 전두엽-선조체 뇌 네트워크의 기능적 연결에서 신경염증(하위 연구 1)의 인과적 역할과 도파민의 역할(하위 연구 2)에 초점을 두고 만성 통증의 부정적인 쾌락 변화의 기본이 되는 정신생물학적 메커니즘을 조사하는 것입니다. 고조된 정서적 동기 부여 통증 처리와의 관계.

이 연구의 잠재적인 이점은 이 맥락에서 매우 관련성이 높은 것으로 간주되는 정서적 동기 과정에 초점을 맞춘 인간의 만성 통증의 발달 및 유지 메커니즘에 대한 지식이 증가한다는 것입니다. 중요한 것은 새로운 개념적 프레임워크를 구현하고 테스트함으로써 결과가 통증 연구뿐만 아니라 더 넓은 신경과학 커뮤니티와 관련이 있을 것이라는 점입니다. 예상되는 결과가 다른 질병(예: 우울증, 불안, 파킨슨병). 제안된 프로젝트는 현재 가장 이용 가능한 통증 치료로서 증상 지향적인 대신 약리학적 및 심리적 메커니즘 기반 접근 방식을 기반으로 통증 치료에 대한 새로운 방법을 제공합니다.

이 연구는 두 하위 연구 모두 약물 섭취를 포함하기 때문에 참가자에게 최소한의 위험과 부담 이상을 수반합니다. 그러나 두 하위 연구 모두 저용량 및/또는 단일 용량만 포함합니다. 저용량 날트렉손(LDN)은 미세아교세포 활성화를 하향 조절하기 위해 섬유근육통이 있는 만성 통증 환자에게 12주 동안 하위 연구 1에서 투여될 것입니다. 이전 연구에서는 부작용이 거의 없었습니다. 하위 연구 2에서 섬유근육통이 있는 환자와 건강한 참가자는 별도의 테스트 세션에서 도파민 작용제인 브로모크립틴(1.25mg, p.o.) 또는 위약을 단일 용량으로 받게 됩니다. 건강한 참가자는 추가 테스트 세션에서 도파민 길항제인 amisulpride(400mg, p.o.)의 단일 용량을 받게 됩니다. 두 약물 모두 부작용이 없거나 거의 없이 동일한 용량으로 연구에 반복적으로 사용되었습니다. 실험 테스트 세션에서 사용되는 방법은 통증 연구 및 실험 심리학의 표준 절차 범위 내에 있으며 건강한 참가자와 환자에게 자주 사용됩니다. 실험적 통증 자극은 개별 통증 감도에 맞게 조정되어 적용된 자극을 견딜 수 있게 만듭니다. 분광법을 포함한 자기 공명 영상은 조영제 없이 수행됩니다. 말초 정맥 채혈은 전문 의료 전문가가 수행합니다. 승인되지 않은 데이터 액세스 또는 참가자의 원치 않는 식별 위험은 데이터 및 시설에 대한 제한된 액세스, 잠글 수 있는 캐비닛 및 암호로 보호된 컴퓨터를 사용하여 최소화됩니다.

하위 연구 1:

샘플은 두 그룹으로 나뉘는데, 하나는 저용량 날트렉손(LDN)을, 다른 하나는 12주 동안 위약을 투여받습니다. 이 12주 약리학적 개입 전후에 각 환자는 취리히 발그리스트 병원의 발그리스트 캠퍼스에서 MRI 테스트 세션을 받게 됩니다. 미세아교세포 활성화가 지금까지 만성 통증 환자에서 몇 번만 조사되었고 미세아교세포 활성화의 가능한 자연적 변이로 인해 미세아교세포 활성화가 조사되었기 때문에 약리학적 개입 전/후 비교에 추가하여 위약 제어 설계가 여기에서 선택됩니다.

실험의 목적과 과정을 설명한 후 각 참가자로부터 서면 동의를 얻습니다. 각 테스트 세션이 시작될 때 참가자의 개별 열 통증 역치 및 내성 평가를 포함하는 통증 평가가 수행됩니다. 이 평가 후 적혈구 침강 속도(ESR)를 평가하기 위해 혈액 샘플을 채취한 후 참가자는 자기 공명 분광법(MRS)을 위해 MRI 스캐너 내부에 배치되고 fMRI(기능적 자기 공명 영상) 이미지를 획득합니다. 감각 차별 및 감정 동기 통증 요소를 평가하기 위해 행동 차별 작업 및 회피 작업을 수행합니다. 이러한 작업을 완료한 후 휴식 상태 fMRI를 수행한 다음 구조적 fMRI 획득을 수행합니다. 또한 참가자는 일부 설문지를 작성해야 합니다. 또한 일부 특성 설문지는 첫 번째 테스트 세션에서 작성됩니다. 각 MRI 테스트 세션의 시간은 2.5-3시간입니다.

하위 연구 2:

샘플은 섬유 근육통 환자와 연령 및 성별이 일치하는 건강한 대조군으로 구성됩니다. 건강한 대조군은 위약과 비교하여 도파민 수용체 길항제 및 작용제의 효과를 평가하기 위해 세 번의 테스트 세션을 거치는 반면, 섬유근육통 환자는 위약과 비교하여 도파민 작용제의 효과만을 평가하는 두 번의 테스트 세션만 수행합니다. hypodopaminergic 상태의 추정됩니다. 따라서 각 세션은 단일 용량의 약물 또는 위약 복용과 MRI 스캔으로 구성됩니다. 건강한 대조군은 아미술프라이드(도파민 수용체 길항제), 브로모크립틴(도파민 수용체 작용제), 위약 및 섬유근육통 환자 브로모크립틴과 위약을 균형 잡힌 순서로 섭취합니다. 첫 번째 세션이 시작될 때 참가자들에게 실험의 목적과 과정을 설명한 후 서면 동의를 얻습니다. 약물/위약이 포함된 캡슐을 복용한 후 MRI 스캔 중에 약물의 최고 혈장 농도에 도달하기까지 대기 기간이 있습니다. 이 대기 기간 동안 참가자는 일부 설문지를 작성합니다. MRI 스캐닝 전에 각 테스트 세션에서 참가자 개인의 열 통증 역치 및 내성 평가를 포함하는 통증 평가가 수행됩니다. 그 다음에는 프로락틴 수치, 전염증성 사이토카인 및 항염증성 사이토카인, 신경필라멘트, 도파민 유전자 관련 다형성을 결정하기 위해 혈액 샘플을 채취한 후 참가자를 MRI 스캐너 내부에 배치합니다. MRI 스캔 중에 참가자는 행동 차별 작업과 회피 작업을 수행하여 감각 차별 및 정서적 동기 부여 통증 요소를 평가합니다. 이러한 작업을 완료한 후 휴식 상태 fMRI를 수행한 다음 해부학적 이미지를 얻기 위한 구조적 MRI 획득을 수행합니다. 각 테스트 세션의 기간은 2.5-3시간입니다.

하위 연구 1 및 2의 표본 크기는 원하는 중간 효과 크기 f= 0.25, 알파 = 0.05, 베타 = 0.95, 주제 설계 간 반복 측정 ANOVA 및 감소와 함께 G*Power 3.1을 사용하여 선험적 표본 크기 계산을 기반으로 합니다. 10%의 비율. 결과 변수는 적절한 개체 내 및 개체 간 요인을 사용하여 ANOVA 설계에 대한 별도의 혼합 모델 분석에서 분석됩니다. 1차 종료점과 설문지 점수(2차 결과)의 연관성은 적절한 경우 Pearson 또는 Spearman 상관 계수를 사용하여 분석됩니다. 유의 수준은 5%로 설정되며 다중 테스트에 대한 잘못된 발견 비율로 조정됩니다. 효과 크기는 일반화된 에타 제곱(ηG2) 및 Cohen의 d로 계산됩니다. 분광학 데이터는 선형 조합 모델을 사용하여 분석됩니다. MI, Cho 및 NAA(N-Acetyl Aspartate)의 농도는 크레아틴(Cr)에 대한 피크 높이를 사용하여 계산되고 ANOVA 설계를 위한 혼합 모델 분석을 사용하여 비교됩니다. 각 참가자의 fMRI 분석 이미지는 표준 전처리(하이패스 필터링, 동작 보정, 공간 평활화 포함)를 거치고 통증 관련에 대한 약리학적 개입의 효과를 추정하기 위해 일반 선형 모델을 사용하여 복셀 방식 분석에 입력됩니다. 정서적-동기 및 감각-차별적 통증 반응과 관련된 뇌 활동. 모든 뇌 분석에 대해 p<0.01의 복셀 임계값과 p<0.05의 공간 범위에 대한 클러스터 임계값이 사용됩니다.

이 연구에서 약리학적 개입, 정신물리학적 방법 및 자기공명영상을 활용하여 만성 통증의 부정적인 쾌락 변화와 관련된 신경생물학적 메커니즘을 조사할 것입니다. 저용량 날트렉손은 만성 통증 환자의 신경 염증을 일시적으로 하향 조절합니다. 약리학적 중재(아미술프라이드 및 브로모크립틴)는 건강한 대조군과 섬유근육통 환자 모두에서 도파민 시스템의 일시적인 조작만을 유발할 것입니다. 현재 연구에서 제안된 약리학적 개입은 임상적 개입 가치가 없으며, 대신 만성 통증의 기저에 있는 정신생물학적 메커니즘을 조사하기 위한 목적으로만 사용됩니다. 심리물리학적 방법을 통해 연구자는 통증의 감정적 동기 요소와 감각 판별 요소를 분리할 수 있습니다. 자기 공명 영상을 통해 조사관은 만성 통증과 관련된 뇌 반응 및 신경 염증을 조사할 수 있습니다. 이러한 방법을 기반으로 연구자들은 만성 통증에서 통증의 감정적 요소를 조절하는 데 있어서 도파민과 전두엽-선조체 연결의 역할에 대한 통찰력을 얻을 것입니다. 이 연구에서 약리학적 개입의 사용은 참가자들에게 최소한의 위험 이상을 가지고 있지만, 이러한 약리학적 약물의 동일한 용량이 사용된 이전 연구 연구에 따르면 최소한의 부작용만 관찰되었습니다(위의 "위험 참조" 참조). /혜택 평가"). 본 연구에서는 실험 심리학과 통증 연구에 기초한 정신물리학적 방법과 약리학적 중재를 사용할 것이다. 이러한 방법은 통증 인식 및 통증 인식 조절의 다양한 측면을 조사하는 데 성공적인 것으로 나타났습니다. 사용된 방법은 인간 통증 연구 및 실험 심리학의 표준 방법 범위에 있습니다. 기대되는 결과는 새로운 메커니즘 기반 통증 치료법 개발의 기초가 될 것입니다.