Psychobiologische Mechanismen, die chronischen Schmerzen zugrunde liegen

Schmerz ist ein starker Motivator des Verhaltens und mehr als die Wahrnehmung nozizeptiver Eingaben. Es ist eine komplexe Erfahrung, die verschiedene Komponenten umfasst: sensorisch diskriminierende, emotional-motivatorische und kognitive Komponenten. Bei chronischen Schmerzen wurde eine negative hedonische Verschiebung vorgeschlagen, die durch überproportional erhöhte emotional-motivatorische im Vergleich zu sensorisch-diskriminierenden Schmerzkomponenten gekennzeichnet ist. Eine solche negative hedonische Verschiebung spiegelt sich in einer hohen Komorbidität von chronischen Schmerzen mit affektiven Störungen wie Depressionen und Angstzuständen wider. Die neurobiologischen Mechanismen, die einer solchen negativen hedonischen Verschiebung zugrunde liegen, bleiben jedoch schwer fassbar. Tierversuche deuten auf eine Beteiligung einer durch chronische Schmerzen verursachten Neuroinflammation hin, die wiederum mit einer gestörten Freisetzung des Neurotransmitters Dopamin zusammenhängt. In Übereinstimmung mit dieser Beobachtung wurde eine beeinträchtigte Dopaminfunktion bei chronischen Schmerzen beschrieben. Wichtig ist, dass Dopamin auch als Neuromodulator fungiert und die funktionelle Konnektivität zwischen Gehirnregionen reguliert. Daher könnte dysfunktionales Dopamin bei chronischen Schmerzen, möglicherweise verursacht durch Neuroinflammation, zu einer veränderten funktionellen Konnektivität führen. Dementsprechend wurde gezeigt, dass eine veränderte funktionelle Konnektivität in frontostriatalen Gehirnnetzwerken den Übergang von subakuten zu chronischen Schmerzen vorhersagt. Das Ziel dieser Studie ist es, die psychobiologischen Mechanismen zu untersuchen, die der negativen hedonischen Verschiebung bei chronischen Schmerzen zugrunde liegen, mit Schwerpunkt auf der kausalen Rolle der Neuroinflammation (Teilstudie 1) und der Rolle von Dopamin (Teilstudie 2) in der funktionellen Konnektivität von frontostriatalen Gehirnnetzwerken und ihre Beziehung zu einer erhöhten emotional-motivationalen Schmerzverarbeitung.

Ein potenzieller Nutzen der Studie wird eine Erweiterung unseres Wissens über Mechanismen der Entstehung und Aufrechterhaltung chronischer Schmerzen beim Menschen sein, wobei der Fokus auf emotional-motivationale Prozesse gelegt wird, die in diesem Zusammenhang als sehr relevant erachtet werden. Wichtig ist, dass durch die Implementierung und Erprobung eines neuartigen konzeptionellen Rahmens die Ergebnisse nicht nur für die Schmerzforschung, sondern auch für eine breitere neurowissenschaftliche Gemeinschaft relevant sind, da sich die erwarteten Ergebnisse auch auf affektive und motivationale Prozesse bei anderen Krankheiten beziehen (z. Depressionen, Angstzustände, Parkinson-Krankheit). Das vorgeschlagene Projekt bietet neue Wege zur Schmerzbehandlung, die auf pharmakologischen und psychologischen Mechanismen basieren, anstatt symptomorientiert zu sein, wie die meisten derzeit verfügbaren Schmerzbehandlungen.

Diese Studie ist mit mehr als minimalen Risiken und Belastungen für die Teilnehmer verbunden, da beide Teilstudien die Einnahme von Medikamenten beinhalten. Beide Teilstudien umfassen jedoch nur niedrige Dosen bzw. Einzeldosen. Niedrig dosiertes Naltrexon (LDN) wird in Substudie 1 für 12 Wochen bei chronischen Schmerzpatienten mit Fibromyalgie verabreicht, um die Mikroglia-Aktivierung herunterzuregulieren. Frühere Studien zeigten nur sehr wenige Nebenwirkungen. In Teilstudie 2 erhalten Patienten mit Fibromyalgie und gesunde Teilnehmer in separaten Testsitzungen eine Einzeldosis des Dopaminagonisten Bromocriptin (1,25 mg p.o.) oder ein Placebo. Gesunde Teilnehmer erhalten in einer zusätzlichen Testsitzung eine Einzeldosis des Dopaminantagonisten Amisulprid (400 mg, p.o.). Beide Medikamente wurden wiederholt in der Forschung mit denselben Dosierungen ohne oder mit sehr geringen Nebenwirkungen eingesetzt. Die Methoden, die in den experimentellen Testsitzungen zum Einsatz kommen, liegen im Bereich der Standardverfahren der Schmerzforschung und der experimentellen Psychologie und werden häufig bei gesunden Probanden und Patienten eingesetzt. Die experimentelle Schmerzstimulation wird an die individuelle Schmerzempfindlichkeit angepasst, um die angewendete Stimulation erträglich zu machen. Die Magnetresonanztomographie einschließlich Spektroskopie wird ohne Kontrastmittel durchgeführt. Die periphere venöse Blutentnahme wird von einem erfahrenen Arzt durchgeführt. Das Risiko eines unbefugten Datenzugriffs oder einer unerwünschten Identifizierung von Teilnehmern wird durch die Verwendung von eingeschränktem Zugang zu Daten und Einrichtungen, abschließbaren Schränken und passwortgeschützten Computern minimiert.

Teilstudie 1:

Die Probe wird in zwei Gruppen eingeteilt, von denen eine 12 Wochen lang niedrig dosiertes Naltrexon (LDN) und die andere Placebo erhält. Vor und nach diesem 12-wöchigen pharmakologischen Eingriff wird jeder Patient einer MRT-Untersuchung im Balgrist Campus, Balgrist Spital Zürich, unterzogen. Da die Mikroglia-Aktivierung bisher nur wenige Male bei chronischen Schmerzpatienten untersucht wurde und aufgrund unbekannter möglicher natürlicher Variation der Mikroglia-Aktivierung, wird hier zusätzlich zum prä-/postpharmakologischen Interventionsvergleich ein placebokontrolliertes Design gewählt.

Von jedem Teilnehmer wird nach Erläuterung des Versuchszwecks und des Versuchsablaufs eine schriftliche Einwilligung eingeholt. Zu Beginn jeder Testsitzung werden Schmerzbewertungen durchgeführt, die eine Bewertung der individuellen Hitzeschmerzschwelle und -toleranz der Teilnehmer umfassen. Nach dieser Bewertung wird eine Blutprobe entnommen, um die Erythrozytensedimentationsrate (ESR) zu bewerten, wonach die Teilnehmer im MRT-Scanner für die Magnetresonanzspektroskopie (MRS) positioniert werden und während der Teilnehmer fMRI-Bilder (funktionelle Magnetresonanztomographie) aufnehmen wird eine Verhaltensdiskriminierungsaufgabe und eine Vermeidungsaufgabe durchführen, um sensorisch-diskriminierende und emotional-motivatorische Schmerzkomponenten zu bewerten. Nach Abschluss dieser Aufgaben wird eine fMRT im Ruhezustand durchgeführt, gefolgt von einer strukturellen fMRT-Erfassung. Außerdem werden die Teilnehmer gebeten, einige Fragebögen auszufüllen. Darüber hinaus werden einige Merkmalsfragebögen während der ersten Testsitzung ausgefüllt. Die Dauer jeder MRT-Testsitzung beträgt 2,5-3 Stunden.

Teilstudie 2:

Die Stichprobe besteht aus Fibromyalgiepatienten und alters- und geschlechtsangepassten gesunden Kontrollpersonen. Während gesunde Kontrollpersonen drei Testsitzungen durchlaufen, um die Wirkungen eines Dopaminrezeptor-Antagonisten und -Agonisten im Vergleich zu Placebo zu bewerten, führen Fibromyalgie-Patienten nur zwei Testsitzungen durch, in denen nur die Wirkungen eines Dopamin-Agonisten im Vergleich zu einem Placebo bewertet werden, da für diese Patienten das Vorhandensein von einem hypodopaminergen Zustand ausgegangen wird. Somit umfasst jede Sitzung die Einnahme einer Einzeldosis eines Medikaments oder Placebos und eine MRT-Untersuchung. Gesunde Kontrollpersonen nehmen Amisulprid (Dopaminrezeptorantagonist), Bromocriptin (Dopaminrezeptoragonist) und Placebo- und Fibromyalgiepatienten Bromocriptin und Placebo in einer ausgewogenen Reihenfolge ein. Zu Beginn der ersten Sitzung wird das schriftliche Einverständnis der Teilnehmer eingeholt, nachdem ihnen Zweck und Ablauf des Experiments erläutert wurden. Nach der Einnahme der Kapseln, die das Arzneimittel/Placebo enthalten, wird es eine Wartezeit geben, bis die maximale Plasmakonzentration der Arzneimittel während der MRT-Untersuchung erreicht wird. Während dieser Wartezeit füllen die Teilnehmer einige Fragebögen aus. Vor der MRT-Untersuchung werden in jeder Testsitzung Schmerzbewertungen durchgeführt, die eine Bewertung der individuellen Wärmeschmerzschwelle und -toleranz der Teilnehmer umfassen. Anschließend wird eine Blutprobe entnommen, um den Prolaktinspiegel, entzündungsfördernde Zytokine und entzündungshemmende Zytokine, Neurofilamente und Dopamin-Gen-bezogene Polymorphismen zu bestimmen, wonach die Teilnehmer im MRT-Scanner positioniert werden. Während der MRT-Untersuchung führen die Teilnehmer eine Verhaltensdiskriminierungsaufgabe und eine Vermeidungsaufgabe durch, um sensorisch-diskriminierende und emotional-motivatorische Schmerzkomponenten zu bewerten. Nach Abschluss dieser Aufgaben wird eine fMRT im Ruhezustand durchgeführt, gefolgt von einer strukturellen MRT-Erfassung zur Gewinnung anatomischer Bilder. Die Dauer für jede Testsitzung beträgt 2,5-3 Stunden.

Die Stichprobenumfänge für Teilstudie 1 und 2 basieren auf A-priori-Berechnungen der Stichprobenumfänge unter Verwendung von G*Power 3.1 mit einer gewünschten mittleren Effektgröße f = 0,25, Alpha = 0,05, Beta = 0,95, ANOVA mit wiederholten Messungen innerhalb von Studiendesigns und einer Attrition Rate von 10%. Ergebnisvariablen werden in separaten gemischten Modellanalysen für ANOVA-Designs mit geeigneten Innersubjekt- und Intersubjektfaktoren analysiert. Assoziationen von primären Endpunkten mit Fragebogenergebnissen (sekundäre Ergebnisse) werden gegebenenfalls unter Verwendung von Pearson- oder Spearman-Korrelationskoeffizienten analysiert. Die Signifikanzniveaus werden auf 5 % festgelegt, angepasst an die Rate falscher Entdeckungen für Mehrfachtests. Effektstärken werden als verallgemeinertes Eta-Quadrat (ηG2) und Cohen's d berechnet. Spektroskopische Daten werden mit einem linearen Kombinationsmodell analysiert. Die Konzentrationen von MI, Cho und NAA (N-Acetylaspartat) werden unter Verwendung der Peakhöhe relativ zu Kreatin (Cr) berechnet und unter Verwendung gemischter Modellanalysen für ANOVA-Designs verglichen. Bilder aus der fMRI-Analyse jedes Teilnehmers werden einer standardmäßigen Vorverarbeitung unterzogen (einschließlich Hochpassfilterung, Bewegungskorrektur, räumliche Glättung) und in eine voxelweise Analyse unter Verwendung eines allgemeinen linearen Modells eingegeben, um die Auswirkungen pharmakologischer Interventionen auf Schmerzen abzuschätzen Gehirnaktivität im Zusammenhang mit emotional-motivationalen und sensorisch-unterscheidenden Schmerzreaktionen. Für alle Gehirnanalysen wird ein Voxel-Schwellenwert von p < 0,01 und ein Cluster-Schwellenwert für die räumliche Ausdehnung von p < 0,05 verwendet.

In dieser Studie werden pharmakologische Interventionen, psychophysikalische Methoden und Magnetresonanztomographie eingesetzt, um die neurobiologischen Mechanismen zu untersuchen, die an einer negativen hedonischen Verschiebung bei chronischen Schmerzen beteiligt sind. Niedrig dosiertes Naltrexon wird die Neuroinflammation bei chronischen Schmerzpatienten vorübergehend herunterregulieren. Pharmakologische Eingriffe (Amisulprid und Bromocriptin) führen sowohl bei gesunden Kontrollpersonen als auch bei Fibromyalgiepatienten nur zu einer vorübergehenden Manipulation des dopaminergen Systems. Die in der aktuellen Studie vorgeschlagenen pharmakologischen Interventionen haben keinen klinischen Interventionswert, sondern dienen lediglich der Erforschung psychobiologischer Mechanismen, die chronischen Schmerzen zugrunde liegen. Psychophysische Methoden werden es den Ermittlern ermöglichen, die emotional-motivatorische Komponente des Schmerzes von seiner sensorisch diskriminierenden Komponente zu trennen. Die Magnetresonanztomographie wird es den Ermittlern ermöglichen, Gehirnreaktionen und Neuroinflammation in Bezug auf chronische Schmerzen zu untersuchen. Basierend auf diesen Methoden werden die Forscher Einblicke in die Rolle von Dopamin und der frontostriatalen Konnektivität bei der Regulierung der emotionalen Schmerzkomponente bei chronischen Schmerzen erhalten. Die Anwendung der pharmakologischen Interventionen in dieser Studie birgt mehr als minimale Risiken für die Teilnehmer, aber laut früheren Forschungsstudien, in denen die gleiche Dosierung dieser pharmakologischen Medikamente verwendet wurde, wurden nur minimale Nebenwirkungen beobachtet (siehe oben „Risiko /Nutzenprüfung"). In dieser Studie werden psychophysikalische Methoden und pharmakologische Interventionen auf der Grundlage experimenteller Psychologie und Schmerzforschung eingesetzt. Diese Methoden haben sich bei der Untersuchung der verschiedenen Aspekte der Schmerzwahrnehmung und der Modulation der Schmerzwahrnehmung als erfolgreich erwiesen. Die verwendeten Methoden liegen im Standardspektrum der Methoden der Humanschmerzforschung und der experimentellen Psychologie. Die erwarteten Ergebnisse werden die Grundlage für die Entwicklung neuartiger mechanismusbasierter Schmerztherapien bilden.