Kroonisen kivun taustalla olevat psykobiologiset mekanismit

Kipu on voimakas käyttäytymisen motivaattori ja se on enemmän kuin havainto nosiseptiivisestä syötöstä. Se on monimutkainen kokemus, joka koostuu eri komponenteista: aistinvaraisista syrjivistä, tunne-motivaatio- ja kognitiivisista komponenteista. Kroonisessa kivussa on ehdotettu negatiivista hedonista muutosta, jolle on tunnusomaista suhteettoman lisääntynyt emotionaalinen-motivaatio verrattuna sensoris-diskriminatiivisiin kipukomponentteihin. Tällainen negatiivinen hedoninen muutos heijastuu kroonisen kivun ja mielialahäiriöiden, kuten masennuksen ja ahdistuksen, kanssa. Tällaisen negatiivisen hedonisen siirtymän i taustalla olevat neurobiologiset mekanismit ovat kuitenkin edelleen käsittämättömiä. Eläintutkimukset viittaavat kroonisen kivun aiheuttamaan hermotulehdukseen, joka puolestaan ​​liittyy välittäjäaineen dopamiinin vapautumisen heikkenemiseen. Tämän havainnon mukaisesti dopamiinin toiminnan heikkenemistä on kuvattu kroonisessa kivussa. Tärkeää on, että dopamiini toimii myös neuromodulaattorina, joka säätelee aivoalueiden välistä toiminnallista yhteyttä. Siksi kroonisen kivun toimintahäiriöinen dopamiini, jonka mahdollisesti aiheuttaa hermotulehdus, voi johtaa muuttuneisiin toiminnallisiin yhteyksiin. Vastaavasti frontostriataalisen aivoverkoston muuttuneen toiminnallisen yhteyden on osoitettu ennustavan siirtymistä subakuutista krooniseen kipuun. Tämän tutkimuksen tavoitteena on tutkia kroonisen kivun negatiivisen hedonisen muutoksen taustalla olevia psykobiologisia mekanismeja keskittyen hermotulehduksen syy-rooliin (alatutkimus 1) ja dopamiinin (alatutkimus 2) rooliin frontostriataalisen aivoverkoston toiminnallisessa yhteyksissä. ja niiden suhde kohonneeseen tunne-motivaatiokivun käsittelyyn.

Tutkimuksen mahdollinen hyöty on tietämyksemme lisääntyminen kroonisen kivun kehittymisen ja ylläpidon mekanismeista ihmisillä keskittyen tunne-motivaatioprosesseihin, joiden katsotaan olevan erittäin tärkeitä tässä yhteydessä. Tärkeää on, että ottamalla käyttöön ja testaamalla uudenlainen käsitteellinen viitekehys, tulokset ovat merkityksellisiä paitsi kipututkimukselle myös laajemmalle neurotieteelliselle yhteisölle, koska odotetut tulokset liittyvät myös muiden sairauksien mieliala- ja motivaatioprosesseihin (esim. masennus, ahdistuneisuus, Parkinsonin tauti). Ehdotettu hanke tarjoaa uusia mahdollisuuksia kivunhoitoon, joka perustuu farmakologisiin ja psykologisiin mekanismeihin perustuvaan lähestymistapaan sen sijaan, että se olisi oirekeskeistä tällä hetkellä saatavilla olevina kivunhoitoina.

Tämä tutkimus sisältää enemmän kuin minimaalisia riskejä ja rasitteita osallistujille, koska molempiin osatutkimuksiin sisältyy huumeiden saanti. Molemmat alatutkimukset käsittävät kuitenkin vain pieniä annoksia ja/tai yksittäisiä annoksia. Pieniannoksista naltreksonia (LDN) annetaan alatutkimuksessa 1 12 viikon ajan kroonista kipua sairastaville potilaille, joilla on fibromyalgia mikrogliaaktivaation säätelemiseksi. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet vain hyvin vähän sivuvaikutuksia. Alatutkimuksessa 2 fibromyalgiaa sairastavat potilaat ja terveet osallistujat saavat yhden annoksen dopamiiniagonistia bromokriptiiniä (1,25 mg, p.o.) tai lumelääkettä erillisissä testausistunnoissa. Terveet osallistujat saavat lisätestausistunnossa yhden annoksen dopamiiniantagonistia amisulpridia (400 mg, p.o.). Molempia lääkkeitä on toistuvasti käytetty tutkimuksessa samoilla annoksilla ilman tai hyvin vähän sivuvaikutuksia. Kokeellisissa testausistunnoissa käytettävät menetelmät kuuluvat kipututkimuksen ja kokeellisen psykologian standardimenetelmien piiriin ja niitä käytetään usein terveillä osallistujilla ja potilailla. Kokeellinen kivun stimulaatio sovitetaan yksilölliseen kipuherkkyyteen, mikä tekee käytetystä stimulaatiosta siedettävän. Magneettiresonanssikuvaus, mukaan lukien spektroskopia, suoritetaan ilman varjoainetta. Ääreislaskimoverinäytteet ottaa asiantunteva lääketieteen ammattilainen. Tietojen luvattoman käytön tai osallistujien ei-toivotun tunnistamisen riski minimoidaan käyttämällä rajoitettua pääsyä tietoihin ja tiloihin, lukittavia kaappeja ja salasanalla suojattuja tietokoneita.

Alatutkimus 1:

Näyte jaetaan kahteen ryhmään, joista toinen saa pienen annoksen naltreksonia (LDN) ja toinen lumelääkettä 12 viikon ajan. Ennen tätä 12 viikkoa kestävää farmakologista toimenpidettä ja sen jälkeen jokaiselle potilaalle tehdään MRI-testi Balgrist-kampuksella, Balgrist Hospital Zürichissä. Plasebokontrolloitu malli valitaan tässä pre-/post-farmakologisen interventiovertailun lisäksi, koska mikrogliaaktivaatiota on tutkittu vain muutaman kerran kroonista kipupotilailla toistaiseksi ja johtuen tuntemattomasta mahdollisesta luonnollisesta vaihtelusta mikrogliaaktivaatiossa.

Jokaiselta osallistujalta hankitaan kirjallinen suostumus kokeen tarkoituksen ja kulun selvityksen jälkeen. Jokaisen testauskerran alussa tehdään kipuarvioinnit, jotka sisältävät osallistujien henkilökohtaisen lämpökipukynnyksen ja -sietokyvyn arvioinnin. Tämän arvioinnin jälkeen otetaan verinäyte erytrosyyttien sedimentaationopeuden (ESR) arvioimiseksi, minkä jälkeen osallistujat sijoitetaan MRI-skannerin sisään magneettiresonanssispektroskopiaa (MRS) varten ja fMRI-kuvien (funktionaalinen magneettikuvaus) saamiseksi osallistujien aikana. suorittaa käyttäytymissyrjintätehtävän ja välttämistehtävän arvioidakseen aistisyrjiviä ja tunne-motivatiivisia kipukomponentteja. Kun nämä tehtävät on suoritettu, suoritetaan lepotilan fMRI, jota seuraa rakenteellinen fMRI-hankinta. Lisäksi osallistujia pyydetään täyttämään joitain kyselylomakkeita. Lisäksi osa ominaisuuskyselylomakkeista täytetään ensimmäisen testauksen aikana. Kunkin MRI-testin kesto on 2,5-3 tuntia.

Alatutkimus 2:

Näyte koostuu fibromyalgiapotilaista sekä iän ja sukupuolen mukaan vastaavista terveistä kontrolleista. Terveille verrokeille suoritetaan kolme testauskertaa dopamiinireseptorin antagonistin ja agonistin vaikutusten arvioimiseksi lumelääkkeeseen verrattuna, kun taas fibromyalgiapotilaat tekevät vain kaksi testauskertaa, joissa arvioidaan vain dopamiiniagonistin vaikutuksia lumelääkkeeseen verrattuna, koska näille potilaille oletetaan olevan hypodopaminerginen tila. Siten jokainen istunto sisältää yhden annoksen lääkettä tai lumelääkettä ja MRI-skannauksen. Terveet kontrollit ottavat amisulpridin (dopamiinireseptorin antagonisti), bromokriptiinin (dopamiinireseptorin agonisti) sekä lume- ja fibromyalgiapotilailla bromokriptiinin ja lumelääkkeen tasapainoisessa järjestyksessä. Ensimmäisen istunnon alussa osallistujilta hankitaan kirjallinen suostumus sen jälkeen, kun heille on kerrottu kokeen tarkoitus ja kulku. Lääkettä/plaseboa sisältävien kapseleiden ottamisen jälkeen on odotusaika, jotta lääkkeiden huippupitoisuus plasmassa saavutetaan MRI-skannauksen aikana. Tänä odotusaikana osallistujat täyttävät joitain kyselylomakkeita. Ennen MRI-skannausta jokaisessa testauskerrassa tehdään kipuarvioinnit, jotka sisältävät osallistujien yksilöllisen lämpökipukynnyksen ja -sietokyvyn arvioinnin. Tämän jälkeen otetaan verinäyte prolaktiinitasojen, tulehdusta edistävien sytokiinien ja anti-inflammatoristen sytokiinien, neurofilamenttien ja dopamiinigeeniin liittyvien polymorfismien määrittämiseksi, minkä jälkeen osallistujat sijoitetaan MRI-skannerin sisään. MRI-skannauksen aikana osallistujat suorittavat käyttäytymissyrjintätehtävän ja välttämistehtävän arvioidakseen aistinvaraisia ​​ja emotionaalisesti motivoivia kipukomponentteja. Näiden tehtävien suorittamisen jälkeen suoritetaan lepotilan fMRI, jota seuraa rakenteellinen MRI-hankinta anatomisten kuvien saamiseksi. Jokaisen testijakson kesto on 2,5-3 tuntia.

Osatutkimusten 1 ja 2 otoskoot perustuvat a priori otoskoon laskelmiin käyttämällä G*Power 3.1:tä halutulla keskiteholla f = 0,25, alfa = 0,05, beeta = 0,95, toistuvilla mittauksilla ANOVA:lla koehenkilösuunnitelmien välillä ja hankautumalla. korko 10 %. Tulosmuuttujat analysoidaan erillisissä sekamallin analyyseissä ANOVA-suunnitelmille sopivien tutkimusaiheen sisäisten ja välineiden tekijöiden kanssa. Ensisijaisten päätepisteiden yhteydet kyselylomakkeen pisteisiin (toissijaisiin tuloksiin) analysoidaan käyttämällä Pearsonin tai Spearmanin korrelaatiokertoimia tarvittaessa. Merkitystasoiksi asetetaan 5 %, joka on säädetty väärien havaintojen määrällä useiden testausten yhteydessä. Vaikutuskoot lasketaan yleistetyllä eta-neliöllä (ηG2) ja Cohenin d:llä. Spektroskopiatiedot analysoidaan käyttämällä lineaarista yhdistelmämallia. MI:n, Cho:n ja NAA:n (N-asetyyliaspartaatti) pitoisuudet lasketaan käyttämällä piikin korkeutta suhteessa kreatiiniin (Cr) ja niitä verrataan käyttämällä sekamallianalyysejä ANOVA-suunnitelmille. Kunkin osallistujan fMRI-analyysin kuvat läpikäyvät normaalin esikäsittelyn (mukaan lukien ylipäästösuodatuksen, liikekorjauksen, spatiaalisen tasoituksen) ja sisällytetään vokselikohtaiseen analyysiin yleisellä lineaarimallilla, jotta voidaan arvioida farmakologisten toimenpiteiden vaikutukset kipuun liittyviin. aivotoiminta, joka liittyy tunne-motivaatioon ja sensorisesti erotteleviin kipureaktioihin. Kaikissa aivoanalyyseissä käytetään vokselikynnystä p < 0,01 ja klusterikynnystä avaruudelliselle laajuudelle p < 0,05.

Tässä tutkimuksessa farmakologisia interventioita, psykofysikaalisia menetelmiä ja magneettikuvausta hyödynnetään kroonisen kivun negatiiviseen hedoniseen muutokseen liittyvien neurobiologisten mekanismien tutkimiseen. Pieni naltreksoniannos heikentää kroonisen kipupotilaiden hermotulehdusta tilapäisesti. Farmakologiset interventiot (amisulpridi ja bromokriptiini) aiheuttavat vain ohimenevän dopaminergisen järjestelmän manipuloinnin sekä terveillä kontrolleilla että fibromyalgiapotilailla. Tässä tutkimuksessa ehdotetuilla farmakologisilla interventioilla ei ole kliinistä interventioarvoa, vaan niitä käytetään vain kroonisen kivun taustalla olevien psykobiologisten mekanismien tutkimiseen. Psykofyysiset menetelmät antavat tutkijoille mahdollisuuden erottaa kivun tunne-motivaatiokomponentti sen aistinvaraisesta erottelukomponentista. Magneettiresonanssikuvauksen avulla tutkijat voivat tutkia aivojen vasteita ja hermotulehdusta suhteessa krooniseen kipuun. Näiden menetelmien perusteella tutkijat saavat näkemyksiä dopamiinin ja frontostriataalisen yhteyden roolista kroonisen kivun kivun tunnekomponentin säätelyssä. Farmakologisten interventioiden käyttö tässä tutkimuksessa sisältää enemmän kuin minimaalisia riskejä osallistujille, mutta aikaisempien tutkimusten mukaan, joissa näitä farmakologisia lääkkeitä käytettiin samoja annoksia, on havaittu vain minimaalisia sivuvaikutuksia (katso yllä "Riski /Hyötyarvio"). Tässä tutkimuksessa käytetään kokeelliseen psykologiaan ja kipututkimukseen perustuvia psykofysikaalisia menetelmiä ja farmakologisia interventioita. Näiden menetelmien on osoitettu olevan onnistuneita kivun havaitsemisen ja kivun havaitsemisen moduloinnin eri näkökohtien tutkimisessa. Käytetyt menetelmät ovat ihmisen kipututkimuksen ja kokeellisen psykologian standardimenetelmiä. Odotetut tulokset muodostavat perustan uusien mekanismipohjaisten kipuhoitojen kehittämiselle.