Psykobiologiske mekanismer, der ligger til grund for kronisk smerte

Smerte er en stærk motivator for adfærd, og det er mere end opfattelsen af ​​nociceptive input. Det er en kompleks oplevelse, der omfatter forskellige komponenter: sensorisk diskriminerende, følelsesmæssig-motiverende og kognitive komponenter. Ved kronisk smerte er et negativt hedonisk skift blevet foreslået, der er karakteriseret ved uforholdsmæssigt øget følelsesmæssig-motivation sammenlignet med sensorisk diskriminerende smertekomponenter. Et sådant negativt hedonisk skift afspejles i en høj komorbiditet af kronisk smerte med affektive lidelser som depression og angst. Imidlertid forbliver de neurobiologiske mekanismer, der ligger til grund for et sådant negativt hedonisk skift, uhåndgribelige. Dyrearbejde tyder på en involvering af neuroinflammation, forårsaget af kronisk smerte, som igen er relateret til nedsat frigivelse af neurotransmitteren dopamin. I tråd med denne observation er nedsat dopaminfunktion blevet beskrevet ved kroniske smerter. Det er vigtigt, at dopamin også fungerer som en neuromodulator, der regulerer funktionel forbindelse mellem hjerneområder. Derfor kan dysfunktionel dopamin ved kronisk smerte, muligvis forårsaget af neuroinflammation, føre til ændret funktionel forbindelse. Tilsvarende har ændret funktionel forbindelse i fronto-striatale hjernenetværk vist sig at være prædiktiv for overgang fra subakut til kronisk smerte. Formålet med denne undersøgelse er at undersøge de psykobiologiske mekanismer, der ligger til grund for det negative hedoniske skift i kronisk smerte med fokus på årsagsrollen af ​​neuroinflammation (delundersøgelse 1) og rollen af ​​dopamin (delundersøgelse 2) i funktionel forbindelse mellem fronto-striatale hjernenetværk. og deres relation til øget følelsesmæssig-motiverende smertebehandling.

En potentiel fordel ved undersøgelsen vil være en stigning i vores viden om mekanismer for udvikling og vedligeholdelse af kroniske smerter hos mennesker med fokus på emotionelle-motiverende processer, som vurderes at være af meget høj relevans i denne sammenhæng. Det er vigtigt, at ved at implementere og teste en ny konceptuel ramme, vil resultaterne være relevante ikke kun for smerteforskning, men også for et bredere neurovidenskabeligt samfund, fordi de forventede resultater også vedrører affektive og motiverende processer i andre sygdomme (f. depression, angst, Parkinsons sygdom). Det foreslåede projekt tilbyder nye veje til smertebehandling baseret på farmakologisk og psykologisk mekanisme-baseret tilgang i stedet for at være symptomorienteret som de fleste tilgængelige smertebehandlinger i øjeblikket.

Denne undersøgelse indebærer mere end minimale risici og byrder for deltagerne, fordi begge delstudier inkorporerer indtagelse af lægemidler. Begge delstudier omfatter dog kun lave doser og/eller enkeltdoser. Lavdosis naltrexon (LDN) vil blive administreret i delstudie 1 i 12 uger til patienter med kroniske smerter med fibromyalgi for at nedregulere mikroglial aktivering. Tidligere undersøgelser viste kun meget få bivirkninger. I delstudie 2 vil patienter med fibromyalgi og raske deltagere modtage en enkelt dosis af dopaminagonisten bromocriptin (1,25 mg, p.o.) eller placebo i separate testsessioner. Raske deltagere vil i en ekstra testsession modtage en enkelt dosis af dopaminantagonisten amisulprid (400 mg, p.o.). Begge lægemidler er gentagne gange blevet brugt i forskning med samme doseringer med ingen eller meget få bivirkninger. De metoder, der vil blive brugt i de eksperimentelle testsessioner, er inden for rækkevidden af ​​standardprocedurer inden for smerteforskning og eksperimentel psykologi og bruges ofte hos raske deltagere og patienter. Eksperimentel smertestimulering vil blive tilpasset individuel smertefølsomhed, hvilket gør den påførte stimulation tolerabel. Magnetisk resonansbilleddannelse, herunder spektroskopi, vil blive udført uden kontrastmiddel. Perifer venøs blodprøve vil blive udført af en ekspert læge. Risikoen for uautoriseret dataadgang eller uønsket identifikation af deltagere vil blive minimeret ved brug af begrænset adgang til data og faciliteter, aflåselige skabe og adgangskodebeskyttede computere.

Delstudie 1:

Prøven vil blive opdelt i to grupper, den ene får lavdosis naltrexon (LDN), den anden placebo i 12 uger. Før og efter denne 12 ugers farmakologiske intervention vil hver patient gennemgå en MRI-testsession på Balgrist Campus, Balgrist Hospital Zürich. Her vælges et placebokontrolleret design ud over den præ-/post-farmakologiske interventionssammenligning, fordi mikroglia-aktivering indtil nu kun er blevet undersøgt få gange hos kroniske smertepatienter og på grund af ukendt mulig naturlig variation i mikroglia-aktivering.

Der vil blive indhentet skriftligt samtykke fra hver deltager efter at have forklaret formålet med og forløbet af forsøget. I begyndelsen af ​​hver testsession vil der blive udført smertevurderinger, som omfatter vurdering af deltagernes individuelle varmesmertetærskel og tolerance. Efter denne vurdering vil der blive taget en blodprøve for at vurdere erytrocytsedimentationshastigheden (ESR), hvorefter deltagerne vil blive placeret inde i MR-scanneren til magnetisk resonansspektroskopi (MRS) og for at tage fMRI (funktionel magnetisk resonansbilleddannelse) billeder, mens deltagerne vil udføre en adfærdsdiskriminationsopgave og en undgåelsesopgave for at vurdere sensorisk diskriminerende og følelsesmæssig-motiverende smertekomponenter. Efter afslutning af disse opgaver vil hviletilstands-fMRI blive udført efterfulgt af en strukturel fMRI-optagelse. Derudover vil deltagerne blive bedt om at udfylde nogle spørgeskemaer. Derudover vil nogle egenskabsspørgeskemaer blive udfyldt under den første testsession. Varigheden af ​​hver MR-testsession vil være 2,5-3 timer.

Delstudie 2:

Prøven består af fibromyalgipatienter og alders- og kønsmatchede raske kontroller. Mens raske kontroller gennemgår tre testsessioner for at vurdere virkningerne af en dopaminreceptorantagonist og -agonist sammenlignet med placebo, laver fibromyalgipatienter kun to testsessioner, hvor de kun vurderer virkningerne af en dopaminagonist sammenlignet med en placebo, fordi for disse patienter er tilstedeværelsen af en hypodopaminerg tilstand antages. Hver session omfatter således indtagelse af en enkelt dosis af et lægemiddel eller placebo og MR-scanning. Sunde kontroller vil indtage amisulprid (dopaminreceptorantagonist), bromocriptin (dopaminreceptoragonist) og placebo- og fibromyalgipatienter bromocriptin og placebo i en afbalanceret rækkefølge. Ved begyndelsen af ​​den første session vil der blive indhentet skriftligt samtykke fra deltagerne efter at have forklaret dem formålet med og forløbet af forsøget. Efter indtagelse af kapslerne indeholdende lægemiddel/placebo vil der være en venteperiode for at nå den maksimale plasmakoncentration af lægemidlerne under MR-skanning. I denne venteperiode vil deltagerne udfylde nogle spørgeskemaer. Før MR-scanningen vil der i hver testsession blive udført smertevurderinger, som omfatter vurdering af deltagernes individuelle varmesmertegrænse og tolerance. Dette vil blive efterfulgt af at tage en blodprøve for at bestemme prolaktinniveauer, pro-inflammatoriske cytokiner og anti-inflammatoriske cytokiner, neurofilamenter, dopamin-gen-relaterede polymorfismer, hvorefter deltagerne vil blive placeret inde i MR-scanneren. Under MR-scanning vil deltagerne udføre en adfærdsdiskriminationsopgave og en undgåelsesopgave for at vurdere sensorisk diskriminerende og følelsesmæssig-motiverende smertekomponenter. Efter afslutning af disse opgaver udføres fMRI i hviletilstand efterfulgt af en strukturel MR-opsamling for at opnå anatomiske billeder. Varigheden af ​​hver testsession er 2,5-3 timer.

Prøvestørrelser for delstudie 1 og 2 er baseret på a priori prøvestørrelsesberegninger ved brug af G*Power 3.1 med en ønsket medium effektstørrelse f= 0,25, alfa = 0,05, beta= 0,95, gentagne målinger ANOVA mellem emnedesigns og en nedslidning sats på 10 %. Udfaldsvariable vil blive analyseret i separate blandede modelanalyser for ANOVA-design med passende inden- og mellem-fagsfaktorer. Associationer af primære endepunkter med spørgeskemascores (sekundære resultater) vil blive analyseret ved brug af Pearson- eller Spearman-korrelationskoefficienter, hvor det er relevant. Signifikansniveauer vil blive sat til 5 %, justeret med falsk opdagelsesrate for flere tests. Effektstørrelser vil blive beregnet i form af generaliseret eta-kvadrat (ηG2) og Cohens d. Spektroskopidata vil blive analyseret ved hjælp af en lineær kombinationsmodel. Koncentrationer af MI, Cho og NAA (N-Acetyl Aspartat) vil blive beregnet ved hjælp af tophøjde i forhold til kreatin (Cr) og sammenlignet ved hjælp af blandede modelanalyser for ANOVA-design. Billeder fra fMRI-analyse af hver deltager vil gennemgå standard forbehandling (inklusive højpasfiltrering, bevægelseskorrektion, rumlig udjævning) og vil blive indgået i en voxel-vis analyse ved hjælp af en generel lineær model for at estimere virkningerne af farmakologiske indgreb på smerterelateret hjerneaktivitet relateret til følelsesmæssig-motiverende og sensorisk-diskriminerende smertereaktioner. For alle hjerneanalyser vil en voxel-tærskel på p<0,01 og en klyngetærskel for rumlig udstrækning på p<0,05 blive anvendt.

Inden for dette studie vil farmakologiske interventioner, psykofysiske metoder og magnetisk resonansbilleddannelse blive brugt til at undersøge de neurobiologiske mekanismer involveret i et negativt hedonisk skift i kronisk smerte. Lavdosis naltrexon vil forbigående nedregulere neuroinflammation hos kroniske smertepatienter. Farmakologiske indgreb (amisulprid og bromocriptin) vil kun forårsage en forbigående manipulation af det dopaminerge system hos både raske kontroller og fibromyalgipatienter. De farmakologiske interventioner, der foreslås i det aktuelle studie, har ikke en klinisk interventionsværdi, i stedet anvendes de kun med det formål at undersøge psykobiologiske mekanismer, der ligger til grund for kroniske smerter. Psykofysiske metoder vil gøre det muligt for efterforskerne at adskille den følelsesmæssige-motiverende komponent af smerte fra dens sensorisk diskriminerende komponent. Magnetisk resonansbilleddannelse vil give efterforskerne mulighed for at undersøge hjernereaktioner og neuroinflammation i forhold til kronisk smerte. Baseret på disse metoder vil efterforskerne få indsigt i rollen af ​​dopamin og fronto-striatal forbindelse i reguleringen af ​​den følelsesmæssige komponent af smerte ved kronisk smerte. Brugen af ​​de farmakologiske indgreb i denne undersøgelse indebærer mere end minimale risici for deltagerne, men ifølge tidligere forskningsstudier, hvor den samme dosering af disse farmakologiske lægemidler blev brugt, er der kun observeret minimale bivirkninger (se ovenfor "Risiko" /Benefitvurdering"). Psykofysiske metoder og farmakologiske interventioner baseret på eksperimentel psykologi og smerteforskning vil blive brugt i denne undersøgelse. Disse metoder har vist sig at være vellykkede til at undersøge de forskellige aspekter af smerteopfattelse og modulering af smerteopfattelse. De anvendte metoder er i standardrækken af ​​metoder fra menneskelig smerteforskning og eksperimentel psykologi. De forventede resultater vil danne grundlag for udviklingen af ​​nye mekanismebaserede smerteterapier.