Mechanizmy psychobiologiczne leżące u podstaw bólu przewlekłego

Ból jest potężnym motywatorem zachowania i jest czymś więcej niż postrzeganiem bodźców nocyceptywnych. Jest to złożone doświadczenie, które obejmuje różne komponenty: sensoryczną dyskryminacyjną, emocjonalno-motywacyjną i poznawczą. W bólu przewlekłym zaproponowano negatywne przesunięcie hedoniczne, które charakteryzuje się nieproporcjonalnie zwiększonymi komponentami emocjonalno-motywacyjnymi w porównaniu z czuciowo-dyskryminacyjnymi składnikami bólu. Taka negatywna zmiana hedoniczna znajduje odzwierciedlenie w wysokim współwystępowaniu przewlekłego bólu z zaburzeniami afektywnymi, takimi jak depresja i lęk. Jednak mechanizmy neurobiologiczne leżące u podstaw takiego negatywnego przesunięcia hedonicznego pozostają nieuchwytne. Badania na zwierzętach sugerują zaangażowanie neurozapalenia spowodowanego przewlekłym bólem, co z kolei jest związane z upośledzonym uwalnianiem neuroprzekaźnika dopaminy. Zgodnie z tą obserwacją w bólu przewlekłym opisano zaburzenia funkcjonowania dopaminy. Co ważne, dopamina działa również jako neuromodulator, regulując funkcjonalną łączność między regionami mózgu. Dlatego dysfunkcyjna dopamina w przewlekłym bólu, prawdopodobnie spowodowana zapaleniem nerwów, może prowadzić do zmienionej funkcjonalnej łączności. Odpowiednio, wykazano, że zmieniona łączność funkcjonalna w sieciach mózgowych czołowo-prążkowiowych przewiduje przejście od bólu podostrego do przewlekłego. Celem tego badania jest zbadanie mechanizmów psychobiologicznych leżących u podstaw negatywnego przesunięcia hedonicznego w przewlekłym bólu, ze szczególnym uwzględnieniem przyczynowej roli zapalenia nerwów (badanie podrzędne 1) i roli dopaminy (badanie podrzędne 2) w funkcjonalnej łączności sieci czołowo-prążkowiowych mózgu i ich związek ze zwiększonym emocjonalno-motywacyjnym przetwarzaniem bólu.

Potencjalną korzyścią wynikającą z badań będzie zwiększenie naszej wiedzy na temat mechanizmów powstawania i utrzymywania się bólu przewlekłego u ludzi, ze szczególnym uwzględnieniem procesów emocjonalno-motywacyjnych, uznawanych za bardzo istotne w tym kontekście. Co ważne, dzięki wdrożeniu i przetestowaniu nowych ram koncepcyjnych, wyniki będą przydatne nie tylko w badaniach nad bólem, ale także w szerszej społeczności neurobiologicznej, ponieważ oczekiwane wyniki dotyczą również procesów afektywnych i motywacyjnych w innych chorobach (np. depresja, lęk, choroba Parkinsona). Proponowany projekt oferuje nowe możliwości leczenia bólu w oparciu o podejście oparte na mechanizmach farmakologicznych i psychologicznych, zamiast skupiania się na objawach, jak większość dostępnych obecnie metod leczenia bólu.

To badanie pociąga za sobą więcej niż minimalne ryzyko i obciążenia dla uczestników, ponieważ oba badania podrzędne obejmują przyjmowanie leków. Jednak oba badania podrzędne obejmują tylko niskie dawki i/lub pojedyncze dawki. Niskie dawki naltreksonu (LDN) będą podawane w badaniu podrzędnym 1 przez 12 tygodni pacjentom z przewlekłym bólem z fibromialgią w celu zmniejszenia aktywacji mikrogleju. Wcześniejsze badania wskazywały na bardzo niewiele skutków ubocznych. W badaniu podrzędnym 2 pacjenci z fibromialgią i zdrowi uczestnicy otrzymają pojedynczą dawkę agonisty dopaminy, bromokryptyny (1,25 mg, doustnie) lub placebo w oddzielnych sesjach testowych. Zdrowi uczestnicy otrzymają podczas dodatkowej sesji testowej pojedynczą dawkę antagonisty dopaminy, amisulprydu (400 mg, doustnie). Oba leki były wielokrotnie stosowane w badaniach z tymi samymi dawkami bez lub z bardzo niewielkimi skutkami ubocznymi. Metody, które zostaną użyte w eksperymentalnych sesjach testowych, mieszczą się w zakresie standardowych procedur w badaniach nad bólem i psychologii eksperymentalnej i są często stosowane u zdrowych uczestników i pacjentów. Eksperymentalna stymulacja bólu zostanie dostosowana do indywidualnej wrażliwości na ból, dzięki czemu zastosowana stymulacja będzie znośna. Rezonans magnetyczny, w tym spektroskopia, zostanie wykonany bez środka kontrastowego. Pobranie krwi z żyły obwodowej zostanie przeprowadzone przez wykwalifikowanego pracownika służby zdrowia. Ryzyko nieautoryzowanego dostępu do danych lub niechcianej identyfikacji uczestników zostanie zminimalizowane poprzez zastosowanie ograniczonego dostępu do danych i obiektów, zamykanych szafek oraz komputerów chronionych hasłem.

Badanie częściowe 1:

Próbka zostanie podzielona na dwie grupy, jedna otrzyma małą dawkę naltreksonu (LDN), a druga placebo przez 12 tygodni. Przed i po tej 12-tygodniowej interwencji farmakologicznej każdy pacjent zostanie poddany badaniu MRI w kampusie Balgrist w szpitalu Balgrist w Zurychu. Wybrano tutaj projekt kontrolowany placebo jako dodatek do porównania interwencji przed i po farmakologicznej, ponieważ do tej pory aktywację mikrogleju badano tylko kilka razy u pacjentów z przewlekłym bólem oraz z powodu nieznanej możliwej naturalnej zmienności aktywacji mikrogleju.

Od każdego uczestnika uzyskana zostanie pisemna zgoda po wyjaśnieniu celu i przebiegu eksperymentu. Na początku każdej sesji testowej zostanie przeprowadzona ocena bólu, która obejmuje ocenę indywidualnego progu bólu cieplnego i tolerancji uczestników. Po tej ocenie zostanie pobrana próbka krwi w celu oceny szybkości sedymentacji erytrocytów (ESR), po czym uczestnicy zostaną umieszczeni wewnątrz skanera MRI do spektroskopii rezonansu magnetycznego (MRS) i do uzyskania obrazów fMRI (funkcjonalne obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego), podczas gdy uczestnicy wykona zadanie rozróżniania behawioralnego i zadanie unikania, aby ocenić sensoryczne i emocjonalno-motywacyjne komponenty bólu. Po zakończeniu tych zadań zostanie przeprowadzony fMRI w stanie spoczynku, po którym nastąpi strukturalna akwizycja fMRI. Ponadto uczestnicy zostaną poproszeni o wypełnienie kilku kwestionariuszy. Ponadto niektóre kwestionariusze cech zostaną wypełnione podczas pierwszej sesji testowej. Czas trwania każdej sesji badania MRI wyniesie 2,5-3h.

Badanie częściowe 2:

Próbka składa się z pacjentów z fibromialgią oraz zdrowych osób kontrolnych dobranych pod względem wieku i płci. Podczas gdy zdrowi kontrolni przechodzą trzy sesje testowe w celu oceny działania antagonisty i agonisty receptora dopaminy w porównaniu z placebo, pacjenci z fibromialgią wykonują tylko dwie sesje testowe oceniające tylko działanie agonisty dopaminy w porównaniu z placebo, ponieważ u tych pacjentów obecność zakłada się stan hipodopaminergiczny. Zatem każda sesja obejmuje przyjęcie pojedynczej dawki leku lub placebo i skanowanie MRI. Zdrowi kontrole przyjmą amisulpryd (antagonista receptora dopaminy), bromokryptynę (agonista receptora dopaminy) oraz pacjenci z placebo i fibromialgią, bromokryptynę i placebo w zrównoważonej kolejności. Na początku pierwszej sesji uzyskana zostanie pisemna zgoda uczestników po wyjaśnieniu celu i przebiegu eksperymentu. Po przyjęciu kapsułek zawierających lek/placebo nastąpi okres oczekiwania na osiągnięcie maksymalnego stężenia leku w osoczu podczas badania MRI. Podczas tego okresu oczekiwania uczestnicy wypełnią kilka kwestionariuszy. Przed badaniem MRI, w każdej sesji testowej przeprowadzana będzie ocena bólu, która obejmuje ocenę indywidualnego progu i tolerancji bólu cieplnego uczestników. Następnie zostanie pobrana próbka krwi w celu określenia poziomu prolaktyny, cytokin prozapalnych i przeciwzapalnych, neurofilamentów, polimorfizmów związanych z genem dopaminy, po czym uczestnicy zostaną umieszczeni w skanerze MRI. Podczas skanowania MRI uczestnicy wykonają zadanie rozróżniania behawioralnego i zadanie unikania, aby ocenić komponenty bólu o charakterze sensoryczno-dyskryminacyjnym i emocjonalno-motywacyjnym. Po zakończeniu tych zadań zostanie wykonany fMRI stanu spoczynku, po którym nastąpi akwizycja strukturalnego MRI w celu uzyskania obrazów anatomicznych. Czas trwania każdej sesji testowej to 2,5-3h.

Wielkości próbek dla badania podrzędnego 1 i 2 są oparte na obliczeniach a priori wielkości próby przy użyciu G*Power 3.1 z pożądaną średnią wielkością efektu f= 0,25, alfa = 0,05, beta= 0,95, ANOVA z powtarzanymi pomiarami w ramach schematów badanych oraz ścieranie stawka 10%. Zmienne wyniku zostaną przeanalizowane w oddzielnych analizach modelu mieszanego dla układów ANOVA z odpowiednimi czynnikami wewnątrz- i międzyobiektowymi. Powiązania pierwszorzędowych punktów końcowych z wynikami kwestionariusza (wyniki drugorzędne) zostaną przeanalizowane przy użyciu współczynników korelacji Pearsona lub Spearmana, tam gdzie to właściwe. Poziomy istotności zostaną ustawione na 5%, skorygowane o współczynnik fałszywych odkryć dla wielu testów. Wielkość efektu zostanie obliczona w kategoriach uogólnionego eta-kwadratu (ηG2) i d Cohena. Dane spektroskopowe zostaną przeanalizowane przy użyciu liniowego modelu kombinowanego. Stężenia MI, Cho i NAA (N-acetyloasparaginian) zostaną obliczone przy użyciu wysokości piku w stosunku do kreatyny (Cr) i porównane przy użyciu mieszanych analiz modelowych dla projektów ANOVA. Obrazy z analizy fMRI każdego uczestnika zostaną poddane standardowej obróbce wstępnej (w tym filtrowaniu górnoprzepustowemu, korekcji ruchu, wygładzaniu przestrzennemu) i zostaną wprowadzone do analizy wokselowej przy użyciu ogólnego modelu liniowego w celu oszacowania wpływu interwencji farmakologicznych na ból związany aktywność mózgu związana z emocjonalno-motywacyjnymi i czuciowo-dyskryminacyjnymi reakcjami na ból. We wszystkich analizach mózgu zastosowany zostanie próg wokselowy p<0,01 i próg skupienia dla zasięgu przestrzennego p<0,05.

W ramach tego badania interwencje farmakologiczne, metody psychofizyczne i obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego zostaną wykorzystane do zbadania mechanizmów neurobiologicznych związanych z negatywnym przesunięciem hedonicznym w przewlekłym bólu. Niska dawka naltreksonu przejściowo zmniejsza zapalenie nerwów u pacjentów z przewlekłym bólem. Interwencje farmakologiczne (amisulpryd i bromokryptyna) spowodują jedynie przejściową manipulację układu dopaminergicznego zarówno u zdrowych osób z grupy kontrolnej, jak iu pacjentów z fibromialgią. Zaproponowane w niniejszym badaniu interwencje farmakologiczne nie mają wartości interwencji klinicznej, zamiast tego są stosowane wyłącznie w celu zbadania mechanizmów psychobiologicznych leżących u podstaw bólu przewlekłego. Metody psychofizyczne pozwolą badaczom oddzielić emocjonalno-motywacyjny składnik bólu od jego sensorycznego składnika dyskryminacyjnego. Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego pozwoli badaczom zbadać reakcje mózgu i zapalenie nerwów w związku z przewlekłym bólem. W oparciu o te metody badacze uzyskają wgląd w rolę dopaminy i łączności czołowo-prążkowiowej w regulacji emocjonalnego komponentu bólu przewlekłego. Stosowanie interwencji farmakologicznych w tym badaniu wiąże się z większym niż minimalne ryzykiem dla uczestników, ale zgodnie z wcześniejszymi badaniami, w których stosowano te same dawki tych leków farmakologicznych, zaobserwowano jedynie minimalne skutki uboczne (patrz powyżej „Ryzyko /ocena korzyści"). W pracy zostaną wykorzystane metody psychofizyczne i interwencje farmakologiczne oparte na psychologii eksperymentalnej i badaniach nad bólem. Wykazano, że metody te są skuteczne w badaniu różnych aspektów odczuwania bólu i modulacji odczuwania bólu. Stosowane metody mieszczą się w standardowym zakresie metod z badań nad ludzkim bólem i psychologii eksperymentalnej. Oczekiwane wyniki będą stanowić podstawę do opracowania nowych terapii przeciwbólowych opartych na mechanizmach.