Psykobiologiska mekanismer bakom kronisk smärta

Smärta är en kraftfull motivator för beteende och det är mer än uppfattningen av nociceptiv input. Det är en komplex upplevelse som består av olika komponenter: sensoriskt diskriminerande, emotionell-motiverande och kognitiva komponenter. Vid kronisk smärta har ett negativt hedoniskt skifte föreslagits som kännetecknas av oproportionerligt ökad emotionell-motiverande jämfört med sensoriskt diskriminerande smärtkomponenter. En sådan negativ hedonisk förändring speglas i en hög komorbiditet av kronisk smärta med affektiva störningar som depression och ångest. De neurobiologiska mekanismerna som ligger bakom en sådan negativ hedonisk förändring i förblir dock svårfångade. Djurarbete tyder på en inblandning av neuroinflammation, orsakad av kronisk smärta, som i sin tur är relaterad till försämrad frisättning av signalsubstansen dopamin. I linje med denna observation har försämrad dopaminfunktion beskrivits vid kronisk smärta. Viktigt är att dopamin också fungerar som en neuromodulator, som reglerar funktionell anslutning mellan hjärnregioner. Därför kan dysfunktionell dopamin vid kronisk smärta, möjligen orsakad av neuroinflammation, leda till förändrad funktionell anslutning. På motsvarande sätt har förändrad funktionell anslutning i fronto-striatala hjärnnätverk visat sig vara förutsägande för övergång från subakut till kronisk smärta. Syftet med denna studie är att undersöka de psykobiologiska mekanismerna bakom det negativa hedoniska skiftet i kronisk smärta med fokus på den kausala rollen av neuroinflammation (delstudie 1) och rollen av dopamin (delstudie 2) i funktionell anslutning av fronto-striatala hjärnnätverk och deras relation till ökad emotionell-motiverande smärtbearbetning.

En potentiell fördel med studien kommer att vara en ökning av vår kunskap om mekanismer för utveckling och upprätthållande av kronisk smärta hos människor med fokus på emotionell-motiverande processer, som bedöms vara av mycket hög relevans i detta sammanhang. Viktigt är att genom att implementera och testa en ny konceptuell ram kommer resultaten att vara relevanta inte bara för smärtforskning utan också för ett bredare neurovetenskapligt samhälle, eftersom de förväntade resultaten också relaterar till affektiva och motiverande processer i andra sjukdomar (t. depression, ångest, Parkinsons sjukdom). Det föreslagna projektet erbjuder nya vägar till smärtbehandling baserad på farmakologisk och psykologisk mekanismbaserad strategi istället för att vara symtomorienterad som de flesta tillgängliga smärtbehandlingar för tillfället.

Denna studie innebär mer än minimala risker och bördor för deltagarna, eftersom båda delstudierna inkluderar intag av läkemedel. Båda delstudierna omfattar dock endast låga doser och/eller enstaka doser. Lågdos naltrexon (LDN) kommer att administreras i delstudie 1 under 12 veckor till patienter med kronisk smärta med fibromyalgi för att nedreglera mikroglialaktivering. Tidigare studier visade endast mycket få biverkningar. I delstudie 2 kommer patienter med fibromyalgi och friska deltagare att få en engångsdos av dopaminagonisten bromokriptin (1,25 mg, p.o.) eller placebo i separata testsessioner. Friska deltagare kommer i en extra testsession att få en enkeldos av dopaminantagonisten amisulprid (400 mg, p.o.). Båda läkemedlen har använts upprepade gånger i forskning med samma doser med inga eller mycket få biverkningar. Metoderna som kommer att användas i de experimentella testsessionerna ligger inom ramen för standardprocedurer inom smärtforskning och experimentell psykologi och används ofta av friska deltagare och patienter. Experimentell smärtstimulering kommer att anpassas till individuell smärtkänslighet, vilket gör den applicerade stimuleringen tolerabel. Magnetisk resonanstomografi, inklusive spektroskopi, kommer att utföras utan kontrastmedel. Perifer venös blodprovtagning kommer att utföras av en specialistläkare. Risken för obehörig dataåtkomst eller oönskad identifiering av deltagare kommer att minimeras genom användning av begränsad åtkomst till data och faciliteter, låsbara skåp och lösenordsskyddade datorer.

Delstudie 1:

Provet kommer att delas in i två grupper, en som får lågdos naltrexon (LDN), den andra placebo i 12 veckor. Före och efter denna 12 veckor långa farmakologiska intervention kommer varje patient att genomgå en MRT-session på Balgrist Campus, Balgrist Hospital Zürich. En placebokontrollerad design väljs här utöver den pre-/post-farmakologiska interventionsjämförelsen, eftersom mikrogliaaktivering hittills endast har undersökts ett fåtal gånger hos patienter med kronisk smärta och på grund av okänd möjlig naturlig variation i mikrogliaaktivering.

Skriftligt samtycke kommer att erhållas från varje deltagare efter att ha förklarat syftet med och förloppet av experimentet. I början av varje testtillfälle kommer smärtbedömningar att göras, som inkluderar bedömning av deltagarnas individuella värmesmärttröskel och tolerans. Efter denna bedömning kommer ett blodprov att tas för att bedöma erytrocytsedimentationshastigheten (ESR), varefter deltagarna kommer att placeras inuti MR-skannern för magnetisk resonansspektroskopi (MRS) och för att ta fMRI (funktionell magnetisk resonanstomografi) bilder medan deltagarna kommer att utföra en beteendediskrimineringsuppgift och en undvikandeuppgift för att bedöma sensoriskt diskriminerande och emotionell-motiverande smärtkomponenter. Efter slutförandet av dessa uppgifter kommer fMRI i vilotillstånd att utföras följt av ett strukturellt fMRI-förvärv. Vidare kommer deltagarna att bli ombedda att fylla i några frågeformulär. Dessutom kommer några egenskapsfrågeformulär att fyllas i under den första testsessionen. Varaktigheten av varje MRT-testsession kommer att vara 2,5-3 timmar.

Delstudie 2:

Provet består av fibromyalgipatienter och ålders- och könsmatchade friska kontroller. Medan friska kontroller genomgår tre testsessioner för att bedöma effekterna av en dopaminreceptorantagonist och -agonist i jämförelse med placebo, gör fibromyalgipatienter endast två testsessioner och bedömer endast effekterna av en dopaminagonist i jämförelse med en placebo, eftersom förekomsten av dessa patienter är hypodopaminergt tillstånd antas. Således omfattar varje session intag av en enda dos av ett läkemedel eller placebo och MRT-skanning. Friska kontroller kommer att ta in amisulprid (dopaminreceptorantagonist), bromokriptin (dopaminreceptoragonist) och placebo- och fibromyalgipatienter bromokriptin och placebo i en motviktsordning. I början av den första sessionen kommer skriftligt samtycke att erhållas från deltagarna efter att de förklarat syftet med och förloppet med experimentet. Efter intag av kapslarna som innehåller läkemedel/placebo kommer det att finnas en väntetid för att uppnå maximal plasmakoncentration av läkemedlen under MRT-skanning. Under denna vänteperiod kommer deltagarna att fylla i några frågeformulär. Före MR-skanningen, i varje testtillfälle, kommer smärtbedömningar att utföras, vilket inkluderar bedömning av deltagarnas individuella värmesmärttröskel och tolerans. Detta kommer att följas av att ta ett blodprov för att fastställa prolaktinnivåer, pro-inflammatoriska cytokiner och antiinflammatoriska cytokiner, neurofilament, dopamingenrelaterade polymorfismer, varefter deltagarna kommer att placeras inuti MRI-skannern. Under MRT-skanning kommer deltagarna att utföra en beteendediskrimineringsuppgift och en undvikandeuppgift för att bedöma sensoriskt diskriminerande och emotionell-motiverande smärtkomponenter. Efter slutförandet av dessa uppgifter kommer fMRI i vilotillstånd att utföras följt av en strukturell MRT-insamling för att erhålla anatomiska bilder. Varaktigheten för varje testsession är 2,5-3 timmar.

Provstorlekar för delstudie 1 och 2 är baserade på a priori provstorleksberäkningar med G*Power 3.1 med en önskad medeleffektstorlek f= 0,25, alfa = 0,05, beta=0,95, upprepade mätningar ANOVA inom-mellan ämnesdesigner och en förslitning ränta på 10 %. Utfallsvariabler kommer att analyseras i separata blandade modellanalyser för ANOVA-designer med lämpliga inom- och mellanämnesfaktorer. Associationer av primära effektmått med frågeformulärpoäng (sekundära resultat) kommer att analyseras med Pearson- eller Spearman-korrelationskoefficienter, där så är lämpligt. Signifikansnivåer kommer att ställas in på 5 %, justerat med falsk upptäcktsfrekvens för flera tester. Effektstorlekar kommer att beräknas i termer av generaliserad eta-kvadrat (ηG2) och Cohens d. Spektroskopidata kommer att analyseras med hjälp av en linjär kombinationsmodell. Koncentrationer av MI, Cho och NAA (N-acetylaspartat) kommer att beräknas med användning av topphöjd i förhållande till kreatin (Cr) och jämförs med blandade modellanalyser för ANOVA-designer. Bilder från fMRI-analys av varje deltagare kommer att genomgå standardförbearbetning (inklusive högpassfiltrering, rörelsekorrigering, spatial utjämning) och kommer att ingå i en voxel-vis analys med en generell linjär modell för att uppskatta effekterna av farmakologiska interventioner på smärtrelaterade hjärnaktivitet relaterad till emotionell-motiverande och sensoriskt diskriminerande smärtreaktioner. För alla hjärnanalyser kommer en voxel-tröskel på p<0,01 och en klustertröskel för rumslig utsträckning på p<0,05 att användas.

Inom denna studie kommer farmakologiska interventioner, psykofysiska metoder och magnetisk resonanstomografi att användas för att undersöka de neurobiologiska mekanismer som är involverade i en negativ hedonisk förändring av kronisk smärta. Lågdos naltrexon kommer tillfälligt att nedreglera neuroinflammation hos patienter med kronisk smärta. Farmakologiska ingrepp (amisulprid och bromokriptin) kommer endast att orsaka en övergående manipulation av det dopaminerga systemet hos både friska kontroller och fibromyalgipatienter. De farmakologiska interventioner som föreslås i den aktuella studien har inget kliniskt interventionsvärde, utan används endast i syfte att undersöka psykobiologiska mekanismer bakom kronisk smärta. Psykofysiska metoder kommer att tillåta utredarna att dissociera den känslomässiga-motiverande komponenten av smärta från dess sensoriska diskriminerande komponent. Magnetisk resonanstomografi kommer att göra det möjligt för utredarna att undersöka hjärnans svar och neuroinflammation i relation till kronisk smärta. Baserat på dessa metoder kommer forskarna att få insikter om rollen av dopamin och fronto-striatala anslutningar för att reglera den känslomässiga komponenten av smärta vid kronisk smärta. Användningen av de farmakologiska interventionerna i denna studie innebär mer än minimala risker för deltagarna, men enligt tidigare forskningsstudier, där samma dosering av dessa farmakologiska läkemedel använts, har endast minimala biverkningar observerats (se ovan "Risk" /Förmånsbedömning"). Psykofysiska metoder och farmakologiska interventioner baserade på experimentell psykologi och smärtforskning kommer att användas i denna studie. Dessa metoder har visat sig vara framgångsrika för att undersöka de olika aspekterna av smärtuppfattning och modulering av smärtuppfattning. Metoderna som används är i standardutbudet av metoder från mänsklig smärtforskning och experimentell psykologi. De förväntade resultaten kommer att ligga till grund för utvecklingen av nya mekanismbaserade smärtterapier.