Psychobiologische mechanismen die ten grondslag liggen aan chronische pijn

Pijn is een krachtige motivator van gedrag en het is meer dan de perceptie van nociceptieve input. Het is een complexe ervaring die uit verschillende componenten bestaat: sensorische discriminerende, emotioneel-motiverende en cognitieve componenten. Bij chronische pijn is een negatieve hedonische verschuiving voorgesteld die wordt gekenmerkt door onevenredig verhoogde emotioneel-motiverende pijncomponenten in vergelijking met sensorisch-discriminerende pijncomponenten. Een dergelijke negatieve hedonistische verschuiving wordt weerspiegeld in een hoge comorbiditeit van chronische pijn met affectieve stoornissen zoals depressie en angst. De neurobiologische mechanismen die ten grondslag liggen aan een dergelijke negatieve hedonische verschuiving blijven echter ongrijpbaar. Dierenwerk suggereert een betrokkenheid van neuro-inflammatie, veroorzaakt door chronische pijn, die op zijn beurt verband houdt met verminderde afgifte van de neurotransmitter dopamine. In overeenstemming met deze observatie is een gestoorde werking van dopamine beschreven bij chronische pijn. Belangrijk is dat dopamine ook werkt als een neuromodulator, die de functionele connectiviteit tussen hersengebieden reguleert. Daarom kan disfunctionele dopamine bij chronische pijn, mogelijk veroorzaakt door neuro-inflammatie, leiden tot veranderde functionele connectiviteit. Dienovereenkomstig is aangetoond dat veranderde functionele connectiviteit in fronto-striatale hersennetwerken voorspellend is voor de overgang van subacute naar chronische pijn. Het doel van deze studie is om de psychobiologische mechanismen te onderzoeken die ten grondslag liggen aan de negatieve hedonische verschuiving in chronische pijn met een focus op de causale rol van neuro-inflammatie (deelstudie 1) en de rol van dopamine (deelstudie 2) in functionele connectiviteit van fronto-striatale hersennetwerken. en hun relatie met verhoogde emotioneel-motiverende pijnverwerking.

Een potentieel voordeel van de studie zal een toename zijn van onze kennis over mechanismen van de ontwikkeling en instandhouding van chronische pijn bij mensen met een focus op emotioneel-motiverende processen, die in deze context van zeer groot belang worden geacht. Belangrijk is dat door het implementeren en testen van een nieuw conceptueel kader, de resultaten niet alleen relevant zullen zijn voor pijnonderzoek, maar ook voor een bredere neurowetenschappelijke gemeenschap, omdat de verwachte resultaten ook betrekking hebben op affectieve en motiverende processen bij andere ziekten (bijv. depressie, angst, de ziekte van Parkinson). Het voorgestelde project biedt nieuwe mogelijkheden voor pijnbehandeling op basis van een op farmacologische en psychologische mechanismen gebaseerde benadering in plaats van symptoomgericht te zijn, zoals de meeste momenteel beschikbare pijnbehandelingen.

Dit onderzoek brengt voor deelnemers meer dan minimale risico's en lasten met zich mee, omdat in beide deelonderzoeken de inname van medicijnen wordt meegenomen. Beide deelonderzoeken omvatten echter alleen lage doses en/of enkelvoudige doses. Lage dosis naltrexon (LDN) zal in substudie 1 gedurende 12 weken worden toegediend aan chronische pijnpatiënten met fibromyalgie om microgliale activering te verminderen. Eerdere studies wezen slechts op zeer weinig bijwerkingen. In substudie 2 krijgen patiënten met fibromyalgie en gezonde deelnemers een enkele dosis van de dopamine-agonist bromocriptine (1,25 mg, p.o.) of een placebo in afzonderlijke testsessies. Gezonde deelnemers krijgen in een extra testsessie een enkele dosis van de dopamine-antagonist amisulpride (400 mg p.o.). Beide medicijnen zijn herhaaldelijk in onderzoek gebruikt met dezelfde doseringen met geen of zeer weinig bijwerkingen. De methoden die zullen worden gebruikt in de experimentele testsessies vallen binnen het bereik van standaardprocedures in pijnonderzoek en experimentele psychologie en worden vaak gebruikt bij gezonde deelnemers en patiënten. Experimentele pijnstimulatie wordt aangepast aan de individuele pijngevoeligheid, waardoor de toegepaste stimulatie draaglijk wordt. Magnetische resonantiebeeldvorming, inclusief spectroscopie, wordt uitgevoerd zonder contrastmiddel. Perifere veneuze bloedafname zal worden uitgevoerd door een deskundige medische professional. Het risico van ongeoorloofde toegang tot gegevens of ongewenste identificatie van deelnemers wordt geminimaliseerd door het gebruik van beperkte toegang tot gegevens en faciliteiten, afsluitbare kasten en met een wachtwoord beveiligde computers.

Deelstudie 1:

Het monster zal in twee groepen worden verdeeld, de ene krijgt een lage dosis naltrexon (LDN) en de andere een placebo gedurende 12 weken. Voor en na deze farmacologische interventie van 12 weken ondergaat elke patiënt een MRI-testsessie op Balgrist Campus, Balgrist Hospital Zürich. Naast de pre-/postfarmacologische interventievergelijking is hier gekozen voor een placebogecontroleerd ontwerp, omdat microglia-activering tot nu toe slechts een paar keer is onderzocht bij patiënten met chronische pijn en vanwege onbekende mogelijke natuurlijke variatie in microglia-activering.

Schriftelijke toestemming wordt verkregen van elke deelnemer na uitleg van het doel en het verloop van het experiment. Aan het begin van elke testsessie worden pijnbeoordelingen uitgevoerd, waaronder een beoordeling van de individuele hittepijndrempel en -tolerantie van de deelnemers. Na deze beoordeling wordt er bloed afgenomen om de bezinkingssnelheid van erytrocyten (ESR) te beoordelen, waarna de deelnemers in de MRI-scanner worden geplaatst voor magnetische resonantiespectroscopie (MRS) en om fMRI-beelden (functionele magnetische resonantiebeeldvorming) te verkrijgen terwijl de deelnemers zal een gedragsdiscriminatietaak en een vermijdingstaak uitvoeren om sensorisch-discriminerende en emotioneel-motiverende pijncomponenten te beoordelen. Na voltooiing van deze taken zal een fMRI in rusttoestand worden uitgevoerd, gevolgd door een structurele fMRI-acquisitie. Verder wordt de deelnemers gevraagd enkele vragenlijsten in te vullen. Daarnaast zullen tijdens de eerste testsessie enkele eigenschapvragenlijsten worden ingevuld. De duur van elke MRI-testsessie is 2,5-3 uur.

Deelstudie 2:

De steekproef bestaat uit fibromyalgiepatiënten en op leeftijd en geslacht afgestemde gezonde controles. Terwijl gezonde controles drie testsessies ondergaan om de effecten van een dopamine-receptorantagonist en -agonist te beoordelen in vergelijking met placebo, doen fibromyalgiepatiënten slechts twee testsessies om alleen de effecten van een dopamine-agonist te beoordelen in vergelijking met een placebo, omdat voor deze patiënten de aanwezigheid van een hypodopaminerge toestand wordt aangenomen. Elke sessie omvat dus de inname van een enkele dosis van een medicijn of placebo en MRI-scanning. Gezonde controles zullen amisulpride (dopaminereceptorantagonist), bromocriptine (dopaminereceptoragonist) en placebo- en fibromyalgiepatiënten bromocriptine en placebo in een evenwichtige volgorde innemen. Aan het begin van de eerste sessie wordt schriftelijke toestemming van de deelnemers verkregen nadat ze het doel en het verloop van het experiment hebben uitgelegd. Na inname van de capsules met geneesmiddel/placebo zal er een wachttijd zijn voor het bereiken van de piekplasmaconcentratie van de geneesmiddelen tijdens MRI-scanning. Tijdens deze wachttijd zullen de deelnemers enkele vragenlijsten invullen. Voorafgaand aan de MRI-scan worden in elke testsessie pijnbeoordelingen uitgevoerd, waaronder een beoordeling van de individuele hittepijndrempel en -tolerantie van de deelnemer. Dit zal worden gevolgd door het nemen van een bloedmonster om prolactinespiegels, pro-inflammatoire cytokines en ontstekingsremmende cytokines, neurofilamenten, dopamine-gengerelateerde polymorfismen te bepalen, waarna deelnemers in de MRI-scanner worden geplaatst. Tijdens MRI-scanning zullen deelnemers een gedragsdiscriminatietaak en een vermijdingstaak uitvoeren om sensorisch-discriminerende en emotioneel-motiverende pijncomponenten te beoordelen. Na voltooiing van deze taken zal een fMRI in rusttoestand worden uitgevoerd, gevolgd door een structurele MRI-acquisitie voor het verkrijgen van anatomische beelden. De duur van elke testsessie is 2,5-3 uur.

Steekproefgroottes voor deelonderzoek 1 en 2 zijn gebaseerd op a priori berekeningen van de steekproefomvang met behulp van G*Power 3.1 met een gewenste gemiddelde effectgrootte f= 0,25, alfa = 0,05, beta= 0,95, herhaalde metingen ANOVA binnen-tussen proefpersoonontwerpen en een verloop tarief van 10%. Uitkomstvariabelen zullen worden geanalyseerd in afzonderlijke gemengde modelanalyses voor ANOVA-ontwerpen met geschikte binnen- en tussensubjectfactoren. Associaties van primaire eindpunten met vragenlijstscores (secundaire uitkomsten) zullen worden geanalyseerd met behulp van Pearson- of Spearman-correlatiecoëfficiënten, waar van toepassing. Significantieniveaus worden ingesteld op 5%, aangepast met valse ontdekkingspercentages voor meerdere tests. Effectgroottes zullen worden berekend in termen van gegeneraliseerde eta-kwadraat (ηG2) en Cohen's d. Spectroscopiegegevens zullen worden geanalyseerd met behulp van een lineair combinatiemodel. Concentraties van MI, Cho en NAA (N-Acetyl Aspartate) zullen worden berekend met behulp van piekhoogte ten opzichte van creatine (Cr) en vergeleken met behulp van gemengde modelanalyses voor ANOVA-ontwerpen. Beelden van fMRI-analyse van elke deelnemer ondergaan standaard voorbewerking (inclusief high-pass filtering, bewegingscorrectie, ruimtelijke afvlakking) en worden ingevoerd in een voxelgewijze analyse met behulp van een algemeen lineair model om de effecten van farmacologische interventies op pijngerelateerde hersenactiviteit gerelateerd aan emotioneel-motiverende en sensorisch-discriminerende pijnreacties. Voor alle hersenanalyses zal een voxeldrempel van p<0,01 en een clusterdrempel voor ruimtelijke omvang van p<0,05 worden gebruikt.

Binnen deze studie zullen farmacologische interventies, psychofysische methoden en magnetische resonantiebeeldvorming worden gebruikt om de neurobiologische mechanismen te onderzoeken die betrokken zijn bij een negatieve hedonische verschuiving in chronische pijn. Een lage dosis naltrexon zal neuro-inflammatie bij patiënten met chronische pijn tijdelijk naar beneden reguleren. Farmacologische interventies (amisulpride en bromocriptine) zullen slechts een voorbijgaande manipulatie van het dopaminerge systeem veroorzaken bij zowel gezonde controles als fibromyalgiepatiënten. De in de huidige studie voorgestelde farmacologische interventies hebben geen klinische interventiewaarde, maar worden alleen gebruikt voor het onderzoeken van psychobiologische mechanismen die ten grondslag liggen aan chronische pijn. Psychofysische methoden zullen de onderzoekers in staat stellen de emotioneel-motiverende component van pijn los te koppelen van de sensorische discriminerende component. Met magnetische resonantiebeeldvorming kunnen de onderzoekers hersenreacties en neuro-inflammatie in relatie tot chronische pijn onderzoeken. Op basis van deze methoden zullen de onderzoekers inzicht krijgen in de rol van dopamine en fronto-striatale connectiviteit bij het reguleren van de emotionele component van pijn bij chronische pijn. Het gebruik van de farmacologische interventies in deze studie houdt meer dan minimale risico's in voor de deelnemers, maar volgens eerdere onderzoeksstudies, waarin dezelfde dosering van deze farmacologische geneesmiddelen werd gebruikt, werden slechts minimale bijwerkingen waargenomen (zie hierboven "Risico's"). /Voordeelbeoordeling"). Psychofysische methoden en farmacologische interventies gebaseerd op experimentele psychologie en pijnonderzoek zullen in dit onderzoek worden gebruikt. Het is aangetoond dat deze methoden succesvol zijn bij het onderzoeken van de verschillende aspecten van pijnperceptie en modulatie van pijnperceptie. De gebruikte methoden liggen in het standaardbereik van methoden uit het onderzoek naar menselijke pijn en de experimentele psychologie. De verwachte resultaten zullen de basis vormen voor de ontwikkeling van nieuwe op mechanismen gebaseerde pijntherapieën.