Mecanismos psicobiológicos subyacentes al dolor crónico

El dolor es un poderoso motivador del comportamiento y es más que la percepción de la entrada nociceptiva. Es una experiencia compleja que comprende diferentes componentes: sensorial discriminativo, emocional-motivacional y cognitivo. En el dolor crónico, se ha propuesto un cambio hedónico negativo que se caracteriza por un aumento desproporcionado de los componentes del dolor emocional-motivacional en comparación con los sensoriales-discriminativos. Este cambio hedónico negativo se refleja en una alta comorbilidad del dolor crónico con trastornos afectivos como la depresión y la ansiedad. Sin embargo, los mecanismos neurobiológicos que subyacen a tal cambio hedónico negativo siguen siendo esquivos. El trabajo con animales sugiere una participación de la neuroinflamación, causada por el dolor crónico, que a su vez está relacionada con la liberación alterada del neurotransmisor dopamina. De acuerdo con esta observación, se ha descrito un funcionamiento alterado de la dopamina en el dolor crónico. Es importante destacar que la dopamina también actúa como neuromodulador, regulando la conectividad funcional entre las regiones del cerebro. Por lo tanto, la dopamina disfuncional en el dolor crónico, posiblemente causada por neuroinflamación, podría conducir a una conectividad funcional alterada. En consecuencia, se ha demostrado que la conectividad funcional alterada en las redes cerebrales fronto-estriatales predice la transición del dolor subagudo al crónico. El objetivo de este estudio es investigar los mecanismos psicobiológicos subyacentes al cambio hedónico negativo en el dolor crónico con un enfoque en el papel causal de la neuroinflamación (subestudio 1) y el papel de la dopamina (subestudio 2) en la conectividad funcional de las redes cerebrales fronto-estriatales. y su relación con un mayor procesamiento del dolor emocional-motivacional.

Un beneficio potencial del estudio será un aumento en nuestro conocimiento sobre los mecanismos del desarrollo y mantenimiento del dolor crónico en humanos con un enfoque en los procesos emocionales y motivacionales, considerados de gran relevancia en este contexto. Es importante destacar que, al implementar y probar un marco conceptual novedoso, los resultados serán relevantes no solo para la investigación del dolor, sino también para una comunidad neurocientífica más amplia, porque los resultados esperados también se relacionan con procesos afectivos y motivacionales en otras enfermedades (p. depresión, ansiedad, enfermedad de Parkinson). El proyecto propuesto ofrece nuevas vías para el tratamiento del dolor basadas en un enfoque basado en mecanismos farmacológicos y psicológicos en lugar de estar orientado a los síntomas como la mayoría de los tratamientos para el dolor disponibles en este momento.

Este estudio implica más que riesgos y cargas mínimos para los participantes, porque ambos subestudios incorporan la ingesta de medicamentos. Sin embargo, ambos subestudios comprenden solo dosis bajas y/o dosis únicas. Se administrará naltrexona en dosis bajas (LDN) en el subestudio 1 durante 12 semanas en pacientes con dolor crónico y fibromialgia para regular a la baja la activación microglial. Estudios previos indicaron muy pocos efectos secundarios. En el subestudio 2, los pacientes con fibromialgia y los participantes sanos recibirán una dosis única del agonista de la dopamina bromocriptina (1,25 mg, por vía oral) o un placebo en sesiones de prueba separadas. Los participantes sanos recibirán en una sesión de prueba adicional una dosis única del antagonista de la dopamina amisulprida (400 mg, p.o.). Ambos medicamentos se han utilizado repetidamente en investigaciones con las mismas dosis sin efectos secundarios o con muy pocos. Los métodos que se utilizarán en las sesiones de pruebas experimentales están dentro del rango de los procedimientos estándar en la investigación del dolor y la psicología experimental y se utilizan con frecuencia en participantes y pacientes sanos. La estimulación del dolor experimental se ajustará a la sensibilidad al dolor individual, haciendo que la estimulación aplicada sea tolerable. La resonancia magnética, incluida la espectroscopia, se realizará sin medio de contraste. La toma de muestras de sangre venosa periférica será realizada por un profesional médico experto. El riesgo de acceso no autorizado a datos o identificación no deseada de participantes se minimizará mediante el uso de acceso restringido a datos e instalaciones, gabinetes con cerradura y computadoras protegidas con contraseña.

Subestudio 1:

La muestra se dividirá en dos grupos, uno que recibirá dosis bajas de naltrexona (LDN) y el otro placebo durante 12 semanas. Antes y después de esta intervención farmacológica de 12 semanas, cada paciente se someterá a una sesión de prueba de resonancia magnética en Balgrist Campus, Balgrist Hospital Zürich. Aquí se elige un diseño controlado con placebo además de la comparación de intervención pre/post farmacológica, porque la activación de la microglía se ha investigado solo unas pocas veces en pacientes con dolor crónico hasta ahora y debido a la posible variación natural desconocida en la activación de la microglía.

Se obtendrá el consentimiento por escrito de cada participante después de explicar el propósito y el curso del experimento. Al comienzo de cada sesión de prueba, se realizarán evaluaciones del dolor, que incluyen la evaluación del umbral y la tolerancia al dolor por calor individual de los participantes. Después de esta evaluación, se tomará una muestra de sangre para evaluar la tasa de sedimentación de eritrocitos (ESR), después de lo cual los participantes se colocarán dentro del escáner de resonancia magnética para la espectroscopia de resonancia magnética (MRS) y para adquirir imágenes de resonancia magnética funcional (fMRI) mientras los participantes realizará una tarea de discriminación conductual y una tarea de evitación para evaluar los componentes del dolor sensorial-discriminativo y emocional-motivacional. Después de completar estas tareas, se realizará una resonancia magnética funcional en estado de reposo seguida de una adquisición de resonancia magnética funcional funcional. Además, se les pedirá a los participantes que completen algunos cuestionarios. Además, se completarán algunos cuestionarios de rasgos durante la primera sesión de prueba. La duración de cada sesión de prueba de resonancia magnética será de 2,5 a 3 horas.

Sub-estudio 2:

La muestra consta de pacientes con fibromialgia y controles sanos emparejados por edad y sexo. Mientras que los controles sanos se someten a tres sesiones de prueba para evaluar los efectos de un antagonista y agonista del receptor de dopamina en comparación con un placebo, los pacientes con fibromialgia solo realizan dos sesiones de prueba para evaluar solo los efectos de un agonista de dopamina en comparación con un placebo, porque para estos pacientes la presencia se supone un estado hipodopaminérgico. Así, cada sesión comprende la toma de una dosis única de un fármaco o placebo y una resonancia magnética. Los controles sanos tomarán amisulprida (antagonista del receptor de dopamina), bromocriptina (agonista del receptor de dopamina) y pacientes con placebo y fibromialgia bromocriptina y placebo en un orden equilibrado. Al comienzo de la primera sesión, se obtendrá el consentimiento por escrito de los participantes después de explicarles el propósito y el desarrollo del experimento. Después de la ingesta de las cápsulas que contienen el fármaco/placebo, habrá un período de espera para alcanzar la concentración plasmática máxima de los fármacos durante la resonancia magnética. Durante este período de espera, los participantes completarán algunos cuestionarios. Antes de la resonancia magnética, en cada sesión de prueba, se realizarán evaluaciones del dolor, que incluyen la evaluación del umbral y la tolerancia al dolor por calor individual de los participantes. A continuación, se tomará una muestra de sangre para determinar los niveles de prolactina, las citocinas proinflamatorias y las citocinas antiinflamatorias, los neurofilamentos y los polimorfismos relacionados con el gen de la dopamina, después de lo cual se colocará a los participantes dentro del escáner de resonancia magnética. Durante la resonancia magnética, los participantes realizarán una tarea de discriminación conductual y una tarea de evitación para evaluar los componentes del dolor sensorial-discriminativo y emocional-motivacional. Después de completar estas tareas, se realizará una resonancia magnética funcional en estado de reposo seguida de una adquisición de resonancia magnética estructural para obtener imágenes anatómicas. La duración de cada sesión de prueba es de 2.5-3h.

Los tamaños de muestra para los subestudios 1 y 2 se basan en cálculos de tamaño de muestra a priori usando G*Power 3.1 con un tamaño de efecto medio deseado f = 0.25, alfa = 0.05, beta = 0.95, ANOVA de medidas repetidas entre diseños de sujetos y una deserción tasa del 10%. Las variables de resultado se analizarán en análisis de modelos mixtos separados para diseños ANOVA con factores apropiados dentro y entre sujetos. Las asociaciones de los puntos finales primarios con las puntuaciones del cuestionario (resultados secundarios) se analizarán utilizando los coeficientes de correlación de Pearson o Spearman, según corresponda. Los niveles de significancia se establecerán en 5 %, ajustados con la tasa de descubrimiento falso para múltiples pruebas. Los tamaños del efecto se calcularán en términos de eta-cuadrado generalizado (ηG2) y d de Cohen. Los datos de espectroscopia se analizarán utilizando un modelo de combinación lineal. Las concentraciones de MI, Cho y NAA (N-acetil aspartato) se calcularán utilizando la altura del pico en relación con la creatina (Cr) y se compararán mediante análisis de modelos mixtos para diseños ANOVA. Las imágenes del análisis de fMRI de cada participante se someterán a un preprocesamiento estándar (que incluye filtrado de paso alto, corrección de movimiento, suavizado espacial) y se ingresarán en un análisis de vóxel utilizando un modelo lineal general para estimar los efectos de las intervenciones farmacológicas en el dolor relacionado. actividad cerebral relacionada con las respuestas de dolor emocional-motivacional y sensorial-discriminativa. Para todos los análisis cerebrales, se empleará un umbral de vóxel de p<0,01 y un umbral de grupo para la extensión espacial de p<0,05.

Dentro de este estudio, se utilizarán intervenciones farmacológicas, métodos psicofísicos y resonancia magnética para investigar los mecanismos neurobiológicos involucrados en un cambio hedónico negativo en el dolor crónico. La naltrexona en dosis bajas regulará transitoriamente a la baja la neuroinflamación en pacientes con dolor crónico. Las intervenciones farmacológicas (amisulprida y bromocriptina) solo provocarán una manipulación transitoria del sistema dopaminérgico tanto en controles sanos como en pacientes con fibromialgia. Las intervenciones farmacológicas propuestas en el presente estudio no tienen un valor de intervención clínica, sino que solo se utilizan con el fin de investigar los mecanismos psicobiológicos subyacentes al dolor crónico. Los métodos psicofísicos permitirán a los investigadores disociar el componente emocional-motivacional del dolor de su componente discriminante sensorial. Las imágenes por resonancia magnética permitirán a los investigadores investigar las respuestas cerebrales y la neuroinflamación en relación con el dolor crónico. Basándose en estos métodos, los investigadores obtendrán información sobre el papel de la dopamina y la conectividad fronto-estriatal en la regulación del componente emocional del dolor crónico. El uso de las intervenciones farmacológicas en este estudio tiene riesgos más que mínimos para los participantes, pero según estudios de investigación anteriores, en los que se usaron las mismas dosis de estos medicamentos farmacológicos, solo se observaron efectos secundarios mínimos (ver arriba "Riesgo /Evaluación de beneficios"). En este estudio se utilizarán métodos psicofísicos e intervenciones farmacológicas basadas en la psicología experimental y la investigación del dolor. Se ha demostrado que estos métodos tienen éxito en la investigación de los diferentes aspectos de la percepción del dolor y la modulación de la percepción del dolor. Los métodos utilizados están en el rango estándar de métodos de investigación del dolor humano y psicología experimental. Los resultados esperados formarán la base para el desarrollo de nuevas terapias para el dolor basadas en mecanismos.