Meccanismi psicobiologici alla base del dolore cronico

Il dolore è un potente motivatore del comportamento ed è più della percezione dell'input nocicettivo. È un'esperienza complessa che comprende diverse componenti: sensoriale discriminativa, emotivo-motivazionale e cognitiva. Nel dolore cronico, è stato proposto uno spostamento edonico negativo caratterizzato da un aumento sproporzionato delle componenti emozionali-motivazionali rispetto alle componenti del dolore sensoriale-discriminatorio. Tale spostamento edonico negativo si rispecchia in un'elevata comorbidità del dolore cronico con disturbi affettivi come la depressione e l'ansia. Tuttavia, i meccanismi neurobiologici alla base di tale spostamento edonico negativo rimangono sfuggenti. Il lavoro sugli animali suggerisce un coinvolgimento della neuroinfiammazione, causata dal dolore cronico, che a sua volta è correlata al rilascio alterato del neurotrasmettitore dopamina. In linea con questa osservazione, il funzionamento alterato della dopamina è stato descritto nel dolore cronico. È importante sottolineare che la dopamina agisce anche come neuromodulatore, regolando la connettività funzionale tra le regioni del cervello. Pertanto, la dopamina disfunzionale nel dolore cronico, probabilmente causata da neuroinfiammazione, potrebbe portare a una connettività funzionale alterata. Di conseguenza, è stato dimostrato che la connettività funzionale alterata nelle reti cerebrali fronto-striatali è predittiva della transizione dal dolore subacuto a quello cronico. Lo scopo di questo studio è indagare i meccanismi psicobiologici alla base dello spostamento edonico negativo nel dolore cronico con particolare attenzione al ruolo causale della neuroinfiammazione (sottostudio 1) e al ruolo della dopamina (sottostudio 2) nella connettività funzionale delle reti cerebrali fronto-striatali e la loro relazione con l'accresciuta elaborazione del dolore emotivo-motivazionale.

Un potenziale beneficio dello studio sarà un aumento delle nostre conoscenze sui meccanismi di sviluppo e mantenimento del dolore cronico nell'uomo con un focus sui processi emotivo-motivazionali, ritenuti di altissima rilevanza in questo contesto. È importante sottolineare che, implementando e testando un nuovo quadro concettuale, i risultati saranno rilevanti non solo per la ricerca sul dolore ma anche per una più ampia comunità neuroscientifica, perché i risultati attesi riguardano anche i processi affettivi e motivazionali in altre malattie (ad es. depressione, ansia, morbo di Parkinson). Il progetto proposto offre nuove strade per il trattamento del dolore basate su un approccio basato su meccanismi farmacologici e psicologici invece di essere orientato ai sintomi come la maggior parte dei trattamenti del dolore disponibili al momento.

Questo studio comporta rischi e oneri più che minimi per i partecipanti, perché entrambi i sottostudi incorporano l'assunzione di droghe. Tuttavia, entrambi i sottostudi comprendono solo basse dosi e/o singole dosi. Il naltrexone a basso dosaggio (LDN) sarà somministrato nel sottostudio 1 per 12 settimane in pazienti con dolore cronico con fibromialgia per ridurre l'attivazione della microglia. Precedenti studi indicavano solo pochissimi effetti collaterali. Nel sottostudio 2, i pazienti con fibromialgia e i partecipanti sani riceveranno una singola dose dell'agonista della dopamina bromocriptina (1,25 mg, p.o.) o un placebo in sessioni di test separate. I partecipanti sani riceveranno in una sessione di test aggiuntiva una singola dose dell'amisulpride antagonista della dopamina (400 mg, p.o.). Entrambi i farmaci sono stati ripetutamente utilizzati nella ricerca con gli stessi dosaggi senza o con pochissimi effetti collaterali. I metodi che verranno utilizzati nelle sessioni di test sperimentali rientrano nella gamma delle procedure standard nella ricerca sul dolore e nella psicologia sperimentale e sono frequentemente utilizzati in partecipanti e pazienti sani. La stimolazione dolorosa sperimentale sarà adattata alla sensibilità al dolore individuale, rendendo tollerabile la stimolazione applicata. La risonanza magnetica, inclusa la spettroscopia, verrà eseguita senza mezzo di contrasto. Il prelievo di sangue venoso periferico sarà eseguito da un professionista medico esperto. Il rischio di accesso non autorizzato ai dati o di identificazione indesiderata dei partecipanti sarà ridotto al minimo mediante l'uso di accesso limitato a dati e strutture, armadietti chiudibili a chiave e computer protetti da password.

Sottostudio 1:

Il campione sarà diviso in due gruppi, uno che riceverà naltrexone a basso dosaggio (LDN), l'altro placebo per 12 settimane. Prima e dopo questo intervento farmacologico di 12 settimane, ogni paziente sarà sottoposto a una sessione di test di risonanza magnetica presso il Balgrist Campus, Balgrist Hospital di Zurigo. Qui viene scelto un disegno controllato con placebo oltre al confronto dell'intervento pre/post-farmacologico, perché l'attivazione della microglia è stata studiata solo poche volte nei pazienti con dolore cronico finora ea causa di possibili variazioni naturali sconosciute nell'attivazione della microglia.

Il consenso scritto sarà ottenuto da ciascun partecipante dopo aver spiegato lo scopo e il corso dell'esperimento. All'inizio di ogni sessione di test, verranno eseguite valutazioni del dolore, che includono la valutazione della soglia e della tolleranza del dolore da calore individuale dei partecipanti. Dopo questa valutazione, verrà prelevato un campione di sangue per valutare la velocità di eritrosedimentazione (ESR), dopodiché i partecipanti verranno posizionati all'interno dello scanner MRI per la spettroscopia di risonanza magnetica (MRS) e per acquisire immagini fMRI (risonanza magnetica funzionale) mentre i partecipanti eseguirà un compito di discriminazione comportamentale e un compito di evitamento per valutare le componenti sensoriali-discriminative ed emotivo-motivazionali del dolore. Dopo il completamento di questi compiti, verrà eseguita la fMRI in stato di riposo seguita da un'acquisizione fMRI strutturale. Inoltre, ai partecipanti verrà chiesto di completare alcuni questionari. Inoltre, durante la prima sessione di test verranno compilati alcuni questionari sui tratti. La durata di ciascuna sessione di test MRI sarà di 2,5-3 ore.

Sottostudio 2:

Il campione è costituito da pazienti con fibromialgia e controlli sani abbinati per età e sesso. Mentre i controlli sani vengono sottoposti a tre sessioni di test per valutare gli effetti di un antagonista e agonista del recettore della dopamina rispetto al placebo, i pazienti con fibromialgia eseguono solo due sessioni di test valutando solo gli effetti di un agonista della dopamina rispetto a un placebo, perché per questi pazienti la presenza si presume uno stato ipodopaminergico. Pertanto, ogni sessione comprende l'assunzione di una singola dose di un farmaco o placebo e la scansione MRI. I controlli sani assumeranno amisulpride (antagonista del recettore della dopamina), bromocriptina (agonista del recettore della dopamina) e pazienti con placebo e fibromialgia bromocriptina e placebo in un ordine controbilanciato. All'inizio della prima sessione, sarà ottenuto il consenso scritto dei partecipanti dopo aver spiegato loro lo scopo e il corso dell'esperimento. Dopo l'assunzione delle capsule contenenti farmaco/placebo, ci sarà un periodo di attesa per raggiungere il picco di concentrazione plasmatica dei farmaci durante la scansione MRI. Durante questo periodo di attesa, i partecipanti compileranno alcuni questionari. Prima della scansione MRI, in ogni sessione di test, verranno eseguite valutazioni del dolore, che include la valutazione della soglia e della tolleranza del dolore da calore individuale dei partecipanti. Questo sarà seguito dal prelievo di un campione di sangue per determinare i livelli di prolattina, citochine pro-infiammatorie e citochine antinfiammatorie, neurofilamenti, polimorfismi correlati al gene della dopamina, dopodiché i partecipanti saranno posizionati all'interno dello scanner MRI. Durante la scansione MRI, i partecipanti eseguiranno un compito di discriminazione comportamentale e un compito di evitamento per valutare le componenti del dolore sensoriale-discriminatorio ed emotivo-motivazionale. Dopo il completamento di questi compiti, verrà eseguita la fMRI in stato di riposo seguita da un'acquisizione di MRI strutturale per ottenere immagini anatomiche. La durata di ciascuna sessione di test è di 2,5-3 ore.

Le dimensioni del campione per i sottostudi 1 e 2 si basano su calcoli a priori della dimensione del campione utilizzando G*Power 3.1 con una dimensione dell'effetto media desiderata f= 0,25, alfa = 0,05, beta= 0,95, misure ripetute ANOVA all'interno dei disegni del soggetto e un logoramento aliquota del 10%. Le variabili di risultato saranno analizzate in analisi di modelli misti separate per i disegni ANOVA con appropriati fattori all'interno e tra i soggetti. Le associazioni degli endpoint primari con i punteggi del questionario (risultati secondari) saranno analizzate utilizzando i coefficienti di correlazione di Pearson o Spearman, ove appropriato. I livelli di significatività saranno impostati al 5%, aggiustati con il tasso di false scoperte per test multipli. Le dimensioni dell'effetto saranno calcolate in termini di eta-quadrato generalizzato (ηG2) e d di Cohen. I dati spettroscopici saranno analizzati utilizzando un modello di combinazione lineare. Le concentrazioni di MI, Cho e NAA (N-acetil aspartato) saranno calcolate utilizzando l'altezza del picco relativa alla creatina (Cr) e confrontate utilizzando analisi di modelli misti per i progetti ANOVA. Le immagini dall'analisi fMRI di ciascun partecipante saranno sottoposte a pre-elaborazione standard (inclusi filtraggio passa-alto, correzione del movimento, livellamento spaziale) e verranno inserite in un'analisi voxel-wise utilizzando un modello lineare generale per stimare gli effetti degli interventi farmacologici sul dolore correlato attività cerebrale correlata alle risposte al dolore emotivo-motivazionale e sensoriale-discriminatorio. Per tutte le analisi cerebrali verrà impiegata una soglia di voxel di p<0.01 e una soglia di cluster per l'estensione spaziale di p<0.05.

All'interno di questo studio, verranno utilizzati interventi farmacologici, metodi psicofisici e risonanza magnetica per investigare i meccanismi neurobiologici coinvolti in uno spostamento edonico negativo nel dolore cronico. Il naltrexone a basso dosaggio ridurrà transitoriamente la neuroinfiammazione nei pazienti con dolore cronico. Gli interventi farmacologici (amisulpride e bromocriptina) causeranno solo una manipolazione transitoria del sistema dopaminergico sia nei controlli sani che nei pazienti con fibromialgia. Gli interventi farmacologici proposti nel presente studio non hanno un valore di intervento clinico, invece sono utilizzati solo allo scopo di indagare i meccanismi psicobiologici alla base del dolore cronico. Metodi psicofisici consentiranno agli investigatori di dissociare la componente emotivo-motivazionale del dolore dalla sua componente sensoriale discriminante. La risonanza magnetica consentirà agli investigatori di indagare sulle risposte cerebrali e sulla neuroinfiammazione in relazione al dolore cronico. Sulla base di questi metodi, i ricercatori otterranno approfondimenti sul ruolo della dopamina e della connettività fronto-striatale nella regolazione della componente emotiva del dolore cronico. L'uso degli interventi farmacologici in questo studio comporta rischi più che minimi per i partecipanti, ma secondo precedenti studi di ricerca, in cui è stato utilizzato lo stesso dosaggio di questi farmaci farmacologici, sono stati osservati solo effetti collaterali minimi (vedi sopra "Rischio /Valutazione dei benefici"). In questo studio verranno utilizzati metodi psicofisici e interventi farmacologici basati sulla psicologia sperimentale e sulla ricerca sul dolore. Questi metodi hanno dimostrato di avere successo nell'indagare i diversi aspetti della percezione del dolore e della modulazione della percezione del dolore. I metodi utilizzati rientrano nella gamma standard di metodi della ricerca sul dolore umano e della psicologia sperimentale. I risultati attesi costituiranno la base per lo sviluppo di nuove terapie del dolore basate su meccanismi.