Psykobiologiske mekanismer som ligger til grunn for kronisk smerte

Smerte er en kraftig motivator for atferd, og det er mer enn oppfatningen av nociceptive input. Det er en kompleks opplevelse som omfatter forskjellige komponenter: sensorisk diskriminerende, emosjonelt-motiverende og kognitive komponenter. Ved kronisk smerte er det foreslått et negativt hedonisk skifte som er preget av uforholdsmessig økt emosjonell-motivasjon sammenlignet med sensorisk diskriminerende smertekomponenter. Et slikt negativt hedonisk skifte gjenspeiles i en høy komorbiditet av kronisk smerte med affektive lidelser som depresjon og angst. Imidlertid forblir de nevrobiologiske mekanismene som ligger til grunn for et slikt negativt hedonisk skifte i unnvikende. Dyrearbeid tyder på en involvering av nevroinflammasjon, forårsaket av kronisk smerte, som igjen er relatert til nedsatt frigjøring av nevrotransmitteren dopamin. I tråd med denne observasjonen er nedsatt dopaminfunksjon blitt beskrevet ved kronisk smerte. Viktigere, dopamin fungerer også som en nevromodulator, og regulerer funksjonell tilkobling mellom hjerneregioner. Derfor kan dysfunksjonelt dopamin ved kronisk smerte, muligens forårsaket av nevroinflammasjon, føre til endret funksjonell tilkobling. Tilsvarende har endret funksjonell tilkobling i fronto-striatale hjernenettverk vist seg å være prediktiv for overgang fra subakutt til kronisk smerte. Målet med denne studien er å undersøke de psykobiologiske mekanismene som ligger til grunn for det negative hedoniske skiftet i kronisk smerte med fokus på årsaksrollen til nevroinflammasjon (delstudie 1) og rollen til dopamin (delstudie 2) i funksjonell tilkobling av fronto-striatale hjernenettverk. og deres forhold til økt emosjonell-motiverende smertebehandling.

En potensiell fordel med studien vil være en økning i vår kunnskap om mekanismer for utvikling og vedlikehold av kroniske smerter hos mennesker med fokus på emosjonelle-motiverende prosesser, som anses å være av svært høy relevans i denne sammenhengen. Viktigere, ved å implementere og teste et nytt konseptuelt rammeverk, vil resultatene være relevante ikke bare for smerteforskning, men også for et bredere nevrovitenskapelig samfunn, fordi de forventede resultatene også er relatert til affektive og motiverende prosesser i andre sykdommer (f. depresjon, angst, Parkinsons sykdom). Det foreslåtte prosjektet tilbyr nye veier til smertebehandling basert på farmakologisk og psykologisk mekanismebasert tilnærming i stedet for å være symptomorientert som de fleste tilgjengelige smertebehandlinger for øyeblikket.

Denne studien innebærer mer enn minimal risiko og belastning for deltakerne, fordi begge delstudiene inkluderer inntak av legemidler. Begge delstudiene omfatter imidlertid kun lave doser og/eller enkeltdoser. Lavdose naltrekson (LDN) vil bli administrert i delstudie 1 i 12 uker hos kroniske smertepasienter med fibromyalgi for å nedregulere mikroglial aktivering. Tidligere studier indikerte bare svært få bivirkninger. I delstudie 2 vil pasienter med fibromyalgi og friske deltakere få en enkeltdose av dopaminagonisten bromokriptin (1,25 mg, p.o.) eller placebo i separate testøkter. Friske deltakere vil i en ekstra testøkt motta en enkelt dose av dopaminantagonisten amisulprid (400 mg, p.o.). Begge legemidlene har blitt brukt gjentatte ganger i forskning med samme doser med ingen eller svært få bivirkninger. Metodene som vil bli brukt i de eksperimentelle testøktene er innenfor rekkevidden av standardprosedyrer innen smerteforskning og eksperimentell psykologi og brukes ofte hos friske deltakere og pasienter. Eksperimentell smertestimulering vil bli justert til individuell smertefølsomhet, noe som gjør den påførte stimuleringen tolerabel. Magnetisk resonansavbildning, inkludert spektroskopi, vil bli utført uten kontrastmiddel. Prøvetaking av perifer venøs blod vil bli utført av en ekspert lege. Risikoen for uautorisert datatilgang eller uønsket identifikasjon av deltakere vil bli minimert ved bruk av begrenset tilgang til data og fasiliteter, låsbare skap og passordbeskyttede datamaskiner.

Delstudie 1:

Prøven vil bli delt inn i to grupper, den ene får lavdose naltrekson (LDN), den andre får placebo i 12 uker. Før og etter denne 12 ukers farmakologiske intervensjonen vil hver pasient gjennomgå en MR-testøkt på Balgrist Campus, Balgrist Hospital Zürich. Et placebokontrollert design er her valgt i tillegg til pre-/post-farmakologisk intervensjonssammenligning, fordi mikrogliaaktivering har blitt undersøkt kun noen få ganger hos kroniske smertepasienter så langt og på grunn av ukjent mulig naturlig variasjon i mikrogliaaktivering.

Skriftlig samtykke vil bli innhentet fra hver deltaker etter å ha forklart formålet og forløpet av eksperimentet. I begynnelsen av hver testøkt vil det bli utført smertevurderinger, som inkluderer vurdering av deltakernes individuelle varmesmerteterskel og toleranse. Etter denne vurderingen vil det bli tatt en blodprøve for å vurdere erytrocyttsedimentasjonshastigheten (ESR), hvoretter deltakerne vil bli plassert inne i MR-skanneren for magnetisk resonansspektroskopi (MRS) og for å ta fMRI (funksjonell magnetisk resonansavbildning) bilder mens deltakerne vil utføre en atferdsdiskrimineringsoppgave og en unngåelsesoppgave for å vurdere sensorisk diskriminerende og emosjonelt-motiverende smertekomponenter. Etter fullføring av disse oppgavene vil hviletilstand fMRI bli utført etterfulgt av en strukturell fMRI-anskaffelse. Videre vil deltakerne bli bedt om å fylle ut noen spørreskjemaer. I tillegg vil noen egenskapsspørreskjemaer fylles ut i løpet av den første testøkten. Varigheten av hver MR-testøkt vil være 2,5-3 timer.

Delstudie 2:

Utvalget består av fibromyalgipasienter og alders- og kjønnsmatchede friske kontroller. Mens friske kontroller gjennomgår tre testøkter for å vurdere effekten av en dopaminreseptorantagonist og -agonist sammenlignet med placebo, utfører fibromyalgipasienter bare to testøkter som kun vurderer effekten av en dopaminagonist sammenlignet med en placebo, fordi for disse pasientene er tilstedeværelsen. av en hypodopaminerg tilstand antas. Dermed omfatter hver økt inntak av en enkelt dose av et medikament eller placebo og MR-skanning. Friske kontroller vil ta inn amisulprid (dopaminreseptorantagonist), bromokriptin (dopaminreseptoragonist), og placebo- og fibromyalgipasienter bromokriptin og placebo i en motvekt rekkefølge. Ved begynnelsen av den første økten vil det innhentes skriftlig samtykke fra deltakerne etter å ha forklart formålet med og forløpet med eksperimentet. Etter inntak av kapslene som inneholder medikament/placebo, vil det være en venteperiode for å nå maksimal plasmakonsentrasjon av legemidlene under MR-skanning. I løpet av denne ventetiden vil deltakerne fylle ut noen spørreskjemaer. Før MR-skanningen, i hver testøkt, vil det bli utført smertevurderinger, som inkluderer vurdering av deltakernes individuelle varmesmerteterskel og toleranse. Dette vil bli etterfulgt av å ta en blodprøve for å bestemme prolaktinnivåer, pro-inflammatoriske cytokiner og anti-inflammatoriske cytokiner, neurofilamenter, dopamingenrelaterte polymorfismer, hvoretter deltakerne vil bli plassert inne i MR-skanneren. Under MR-skanning vil deltakerne utføre en adferdsdiskrimineringsoppgave og en unngåelsesoppgave for å vurdere sensorisk diskriminerende og emosjonelt-motiverende smertekomponenter. Etter fullføring av disse oppgavene vil fMRI i hviletilstand bli utført etterfulgt av en strukturell MR-innsamling for å få anatomiske bilder. Varigheten for hver testøkt er 2,5-3 timer.

Prøvestørrelser for delstudie 1 og 2 er basert på a priori prøvestørrelsesberegninger ved bruk av G*Power 3.1 med ønsket middels effektstørrelse f= 0,25, alfa = 0,05, beta=0,95, gjentatte mål ANOVA innenfor-mellom emnedesign, og en avgang rate på 10 %. Utfallsvariabler vil bli analysert i separate blandede modellanalyser for ANOVA-design med passende innen- og mellom-fagsfaktorer. Assosiasjoner av primære endepunkter med spørreskjemaskåre (sekundære utfall) vil bli analysert ved å bruke Pearson- eller Spearman-korrelasjonskoeffisienter, der det er hensiktsmessig. Signifikansnivåer vil bli satt til 5 %, justert med falsk oppdagelsesrate for flere tester. Effektstørrelser vil bli beregnet i form av generalisert eta-kvadrat (ηG2) og Cohens d. Spektroskopidata vil bli analysert ved hjelp av en lineær kombinasjonsmodell. Konsentrasjoner av MI, Cho og NAA (N-Acetyl Aspartate) vil bli beregnet ved bruk av topphøyde i forhold til kreatin (Cr) og sammenlignet ved bruk av blandede modellanalyser for ANOVA-design. Bilder fra fMRI-analyse av hver deltaker vil gjennomgå standard forbehandling (inkludert høypassfiltrering, bevegelseskorreksjon, romlig utjevning) og vil bli lagt inn i en voksel-vis analyse ved bruk av en generell lineær modell for å estimere effekten av farmakologiske intervensjoner på smerterelatert hjerneaktivitet relatert til emosjonell-motiverende og sensorisk-diskriminerende smerteresponser. For alle hjerneanalyser vil en voxel-terskel på p<0,01 og en klyngeterskel for romlig utstrekning på p<0,05 bli brukt.

Innenfor denne studien vil farmakologiske intervensjoner, psykofysiske metoder og magnetisk resonansavbildning bli brukt for å undersøke de nevrobiologiske mekanismene involvert i et negativt hedonisk skifte i kronisk smerte. Lavdose naltrekson vil forbigående nedregulere nevroinflammasjon hos kroniske smertepasienter. Farmakologiske intervensjoner (amisulprid og bromokriptin) vil bare forårsake en forbigående manipulering av dopaminerge systemet hos både friske kontroller og fibromyalgipasienter. De farmakologiske intervensjonene som er foreslått i denne studien har ikke en klinisk intervensjonsverdi, i stedet brukes de kun for å undersøke psykobiologiske mekanismer som ligger til grunn for kronisk smerte. Psykofysiske metoder vil tillate etterforskerne å skille den emosjonelle-motiverende komponenten av smerte fra dens sensorisk diskriminerende komponent. Magnetisk resonansavbildning vil tillate etterforskerne å undersøke hjerneresponser og nevroinflammasjon i forhold til kronisk smerte. Basert på disse metodene vil etterforskerne få innsikt i rollen til dopamin og fronto-striatal tilkobling i å regulere den emosjonelle komponenten av smerte ved kronisk smerte. Bruken av de farmakologiske intervensjonene i denne studien har mer enn minimal risiko for deltakerne, men ifølge tidligere forskningsstudier, der samme dosering av disse farmakologiske legemidlene ble brukt, er det kun observert minimale bivirkninger (se ovenfor "Risiko" /Fordelsvurdering"). Psykofysiske metoder og farmakologiske intervensjoner basert på eksperimentell psykologi og smerteforskning vil bli brukt i denne studien. Disse metodene har vist seg å være vellykkede i å undersøke de ulike aspektene ved smerteoppfatning og modulering av smerteoppfatning. Metodene som brukes er i standardspekteret av metoder fra menneskelig smerteforskning og eksperimentell psykologi. De forventede resultatene vil danne grunnlaget for utviklingen av nye mekanismebaserte smerteterapier.