慢性疼痛の根底にある心理生物学的メカニズム

痛みは行動の強力な動機であり、侵害受容入力の知覚以上のものです。 それは、感覚的識別、感情的動機付け、認知的要素など、さまざまな要素を含む複雑な体験です。 慢性疼痛では、感覚弁別的な疼痛成分と比較して感情的動機付けが不釣り合いに増加することを特徴とする負の快楽シフトが提案されています。 このような負のヘドニック シフトは、うつ病や不安神経症などの情動障害を伴う慢性疼痛の併存率の高さに反映されています。 しかし、そのような負のヘドニック シフト i の根底にある神経生物学的メカニズムは、とらえどころのないままです。 動物実験では、神経伝達物質ドーパミンの放出障害に関連する慢性疼痛によって引き起こされる神経炎症の関与が示唆されています。 この観察に沿って、ドーパミン機能の障害が慢性疼痛で説明されています。 重要なことに、ドーパミンは神経調節物質としても作用し、脳領域間の機能的結合を調節します。 したがって、おそらく神経炎症によって引き起こされる慢性疼痛におけるドーパミンの機能不全は、機能的結合の変化につながる可能性があります。 それに対応して、前頭線条体脳ネットワークの機能的結合の変化は、亜急性から慢性の痛みへの移行を予測することが示されています。 この研究の目的は、前頭線条体脳ネットワークの機能的結合における神経炎症の因果的役割 (サブスタディ 1) とドーパミンの役割 (サブスタディ 2) に焦点を当てて、慢性疼痛の負のヘドニック シフトの根底にある心理生物学的メカニズムを調査することです。そして、感情的動機付けの痛み処理の高まりとの関係。

この研究の潜在的な利点は、この文脈で非常に関連性が高いと考えられる感情的動機付けプロセスに焦点を当てた、ヒトの慢性疼痛の発生と維持のメカニズムに関する知識の増加です。 重要なことは、新しい概念フレームワークを実装してテストすることにより、結果は痛みの研究だけでなく、より広範な神経科学コミュニティにも関連するものになるということです。 うつ病、不安神経症、パーキンソン病)。 提案されたプロジェクトは、現時点で最も利用可能な疼痛治療として症状指向ではなく、薬理学的および心理的メカニズムに基づくアプローチに基づく疼痛治療への新しい道を提供します。

この研究は、両方のサブスタディに薬物の摂取が組み込まれているため、参加者にとって最小限以上のリスクと負担を伴います。 ただし、両方のサブスタディは、低用量および/または単回用量のみで構成されています。 サブスタディ 1 では、線維筋痛症の慢性疼痛患者に低用量ナルトレキソン (LDN) を 12 週間投与して、ミクログリアの活性化を下方制御します。 以前の研究では、副作用はごくわずかしか示されていませんでした。 サブスタディ 2 では、線維筋痛症の患者と健康な参加者が、ドーパミン アゴニストであるブロモクリプチン (1.25 mg、経口) またはプラセボを個別のテスト セッションで単回投与されます。 健康な参加者は、追加のテスト セッションで、ドーパミン拮抗薬アミスルプリド (400 mg、経口) の単回投与を受けます。 両方の薬は、同じ用量で研究で繰り返し使用されており、副作用はまったくまたはほとんどありません. 実験的なテスト セッションで使用されるメソッドは、痛みの研究と実験心理学の標準的な手順の範囲内であり、健康な参加者と患者で頻繁に使用されます。 実験的な痛みの刺激は、個々の痛みの感受性に合わせて調整され、適用された刺激が許容できるものになります。 分光法を含む磁気共鳴画像法は、造影剤なしで実施されます。 末梢静脈血サンプリングは、専門の医療専門家によって行われます。 不正なデータ アクセスや参加者の不要な識別のリスクは、データや施設への制限付きアクセス、ロック可能なキャビネット、およびパスワードで保護されたコンピューターを使用することで最小限に抑えられます。

サブスタディ 1:

サンプルは 2 つのグループに分けられます。1 つは低用量のナルトレキソン (LDN) を投与され、もう 1 つはプラセボを 12 週間投与されます。 この12週間の薬理学的介入の前後に、各患者はバルグリスト病院チューリッヒのバルグリストキャンパスでMRI検査を受けます。 ここでは、薬理学的介入前/後の比較に加えて、プラセボ対照デザインが選択されます。これは、ミクログリアの活性化がこれまでに慢性疼痛患者で数回しか調査されておらず、ミクログリアの活性化の可能性のある自然な変動が未知であるためです。

実験の目的と経過を説明した上で、各参加者から文書による同意を得ます。 各テストセッションの開始時に、参加者の個々の熱痛閾値と耐性の評価を含む痛みの評価が行われます。 この評価の後、赤血球沈降速度 (ESR) を評価するために血液サンプルが採取されます。その後、参加者は磁気共鳴分光法 (MRS) のために MRI スキャナー内に配置され、fMRI (機能的磁気共鳴画像法) 画像を取得します。行動識別タスクと回避タスクを実行して、感覚識別および感情的動機付けの痛みの要素を評価します。 これらのタスクの完了後、安静状態の fMRI が実行され、続いて構造 fMRI が取得されます。 さらに、参加者はいくつかのアンケートに回答するよう求められます。 さらに、最初のテスト セッション中にいくつかの特性アンケートが記入されます。 各 MRI テスト セッションの所要時間は 2.5 ～ 3 時間です。

サブスタディ 2:

サンプルは、線維筋痛症患者と、年齢と性別が一致した健康なコントロールで構成されています。 健常対照者はドーパミン受容体アンタゴニストとアゴニストの効果をプラセボと比較して評価するために 3 回のテスト セッションを受けますが、線維筋痛患者はプラセボと比較してドーパミン アゴニストの効果のみを評価する 2 回のテスト セッションしか行いません。低ドーパミン作動状態が想定されます。 したがって、各セッションは、単回用量の薬物またはプラセボの摂取と MRI スキャンで構成されます。 健康な対照は、アミスルプリド（ドーパミン受容体拮抗薬）、ブロモクリプチン（ドーパミン受容体作動薬）、プラセボおよび線維筋痛患者のブロモクリプチンとプラセボをバランスの取れた順序で摂取します。 最初のセッションの開始時に、参加者に実験の目的と経過を説明した後、書面による同意を得ます。 薬物/プラセボを含むカプセルの摂取後、MRI スキャン中に薬物のピーク血漿濃度に達するまで待機期間があります。 この待機期間中、参加者はいくつかのアンケートに記入します。 MRIスキャンの前に、各テストセッションで、参加者の個々の熱痛閾値と耐性の評価を含む痛みの評価が行われます。 これに続いて、血液サンプルを採取して、プロラクチンレベル、炎症誘発性サイトカインおよび抗炎症性サイトカイン、ニューロフィラメント、ドーパミン遺伝子関連の多型を決定し、その後、参加者は MRI スキャナー内に配置されます。 MRI スキャン中に、参加者は行動識別タスクと回避タスクを実行して、感覚識別および感情的動機付けの痛みの要素を評価します。 これらのタスクの完了後、解剖学的画像を取得するための構造 MRI 取得に続いて、安静状態の fMRI が実行されます。 各テスト セッションの所要時間は 2.5 ～ 3 時間です。

サブスタディ 1 および 2 のサンプル サイズは、望ましい中程度の効果サイズ f= 0.25、アルファ = 0.05、ベータ = 0.95、反復測定 ANOVA 内-被験者デザイン、および消耗を伴う G*Power 3.1 を使用した先験的なサンプル サイズ計算に基づいています。 10%の率。 結果変数は、適切な被験者内および被験者間因子を使用した ANOVA デザインの個別の混合モデル分析で分析されます。 プライマリ エンドポイントとアンケート スコア (二次結果) との関連性は、必要に応じてピアソンまたはスピアマンの相関係数を使用して分析されます。 有意水準は 5% に設定され、複数のテストの誤検出率で調整されます。 効果量は、一般化イータ 2 乗 (ηG2) とコーエンの d で計算されます。 分光データは、線形結合モデルを使用して分析されます。 MI、Cho、および NAA (N-アセチル アスパラギン酸) の濃度は、クレアチン (Cr) に対するピークの高さを使用して計算され、ANOVA デザインの混合モデル分析を使用して比較されます。 各参加者のfMRI分析からの画像は、標準的な前処理（ハイパスフィルタリング、モーション補正、空間平滑化を含む）を受け、一般的な線形モデルを使用してボクセルごとの分析に入力され、痛みに関連する薬理学的介入の効果を推定します。感情的動機付けおよび感覚識別的疼痛反応に関連する脳活動。 すべての脳分析では、p<0.01 のボクセルしきい値と p<0.05 の空間範囲のクラスターしきい値が使用されます。

この研究では、薬理学的介入、心理物理学的方法、および磁気共鳴画像法を利用して、慢性疼痛の負の快楽シフトに関与する神経生物学的メカニズムを調査します。 低用量のナルトレキソンは、慢性疼痛患者の神経炎症を一時的にダウンレギュレートします。 薬理学的介入 (アミスルプリドとブロモクリプチン) は、健康なコントロールと線維筋痛患者の両方でドーパミン作動系の一時的な操作を引き起こすだけです。 現在の研究で提案されている薬理学的介入には臨床的介入の価値はなく、代わりに慢性疼痛の根底にある心理生物学的メカニズムを調査する目的でのみ使用されています。 心理物理学的手法により、研究者は痛みの感情的動機付け要素を感覚弁別要素から切り離すことができます。 磁気共鳴画像法により、研究者は慢性疼痛に関連する脳の反応と神経炎症を調査することができます。 これらの方法に基づいて、研究者は、慢性疼痛における痛みの感情的要素の調節におけるドーパミンと前頭線条体接続の役割についての洞察を得るでしょう。 この研究における薬理学的介入の使用は、参加者にとって最小限以上のリスクを伴いますが、これらの薬理学的薬物の同じ用量が使用された以前の研究によると、最小限の副作用しか観察されていません (上記の「リスク」を参照)。 /利益評価」）。 この研究では、実験心理学と疼痛研究に基づく心理物理学的方法と薬理学的介入が使用されます。 これらの方法は、痛みの知覚と痛みの知覚の変調のさまざまな側面の調査に成功することが示されています。 使用される方法は、人間の痛みの研究と実験心理学の標準的な範囲の方法です。 期待される結果は、新しいメカニズムに基づく疼痛治療の開発の基礎を形成します。