Mécanismes psychobiologiques sous-jacents à la douleur chronique

La douleur est un puissant facteur de motivation du comportement et c'est plus que la perception d'un apport nociceptif. C'est une expérience complexe qui comprend différentes composantes : sensorielle discriminative, émotionnelle-motivationnelle et cognitive. Dans la douleur chronique, un changement hédonique négatif a été proposé qui se caractérise par une augmentation disproportionnée des composantes de la douleur émotionnelle-motivationnelle par rapport aux composantes sensorielles-discriminatives de la douleur. Un tel changement hédonique négatif se reflète dans une forte comorbidité de la douleur chronique avec des troubles affectifs comme la dépression et l'anxiété. Cependant, les mécanismes neurobiologiques sous-jacents à un tel changement hédonique négatif i restent insaisissables. Le travail sur les animaux suggère une implication de la neuroinflammation, causée par la douleur chronique, qui à son tour est liée à une libération altérée du neurotransmetteur dopamine. Conformément à cette observation, une altération du fonctionnement de la dopamine a été décrite dans la douleur chronique. Surtout, la dopamine agit également comme un neuromodulateur, régulant la connectivité fonctionnelle entre les régions du cerveau. Par conséquent, la dopamine dysfonctionnelle dans la douleur chronique, éventuellement causée par une neuroinflammation, pourrait entraîner une altération de la connectivité fonctionnelle. De même, il a été démontré que la connectivité fonctionnelle altérée dans les réseaux cérébraux fronto-striataux est prédictive de la transition de la douleur subaiguë à la douleur chronique. Le but de cette étude est d'étudier les mécanismes psychobiologiques sous-jacents au changement hédonique négatif dans la douleur chronique en mettant l'accent sur le rôle causal de la neuroinflammation (sous-étude 1) et le rôle de la dopamine (sous-étude 2) dans la connectivité fonctionnelle des réseaux cérébraux fronto-striataux. et leur relation avec le traitement accru de la douleur émotionnelle-motivationnelle.

Un avantage potentiel de l'étude sera une augmentation de nos connaissances sur les mécanismes de développement et de maintien de la douleur chronique chez l'homme en mettant l'accent sur les processus émotionnels et motivationnels, jugés très pertinents dans ce contexte. Il est important de noter qu'en mettant en œuvre et en testant un nouveau cadre conceptuel, les résultats seront pertinents non seulement pour la recherche sur la douleur, mais également pour une communauté neuroscientifique plus large, car les résultats attendus concernent également les processus affectifs et motivationnels dans d'autres maladies (par ex. dépression, anxiété, maladie de Parkinson). Le projet proposé offre de nouvelles avenues de traitement de la douleur basées sur une approche basée sur des mécanismes pharmacologiques et psychologiques au lieu d'être axée sur les symptômes comme la plupart des traitements de la douleur disponibles à l'heure actuelle.

Cette étude comporte plus que des risques et des charges minimes pour les participants, car les deux sous-études intègrent la consommation de médicaments. Cependant, les deux sous-études ne comprennent que de faibles doses et/ou des doses uniques. La naltrexone à faible dose (LDN) sera administrée dans la sous-étude 1 pendant 12 semaines chez des patients souffrant de douleur chronique atteints de fibromyalgie pour réguler à la baisse l'activation microgliale. Des études antérieures n'ont indiqué que très peu d'effets secondaires. Dans la sous-étude 2, les patients atteints de fibromyalgie et les participants en bonne santé recevront une dose unique de l'agoniste de la dopamine bromocriptine (1,25 mg, p.o.) ou un placebo lors de sessions de test séparées. Les participants en bonne santé recevront lors d'une session de test supplémentaire une dose unique de l'antagoniste de la dopamine amisulpride (400 mg, p.o.). Les deux médicaments ont été utilisés à plusieurs reprises dans la recherche avec les mêmes dosages sans ou avec très peu d'effets secondaires. Les méthodes qui seront utilisées lors des séances de tests expérimentaux se situent dans la gamme des procédures standard de recherche sur la douleur et de psychologie expérimentale et sont fréquemment utilisées chez les participants et les patients en bonne santé. La stimulation expérimentale de la douleur sera ajustée à la sensibilité individuelle à la douleur, rendant la stimulation appliquée tolérable. L'imagerie par résonance magnétique, y compris la spectroscopie, sera réalisée sans produit de contraste. Le prélèvement de sang veineux périphérique sera effectué par un professionnel de la santé expert. Le risque d'accès non autorisé aux données ou d'identification indésirable des participants sera minimisé par l'utilisation d'un accès restreint aux données et aux installations, des armoires verrouillables et des ordinateurs protégés par mot de passe.

Sous-étude 1 :

L'échantillon sera divisé en deux groupes, l'un recevant de la naltrexone à faible dose (LDN), l'autre un placebo pendant 12 semaines. Avant et après cette intervention pharmacologique de 12 semaines, chaque patient subira une séance de test IRM au Balgrist Campus, Balgrist Hospital Zürich. Une conception contrôlée par placebo est choisie ici en plus de la comparaison d'intervention pré/post-pharmacologique, car l'activation de la microglie n'a été étudiée que quelques fois chez les patients souffrant de douleur chronique jusqu'à présent et en raison d'une possible variation naturelle inconnue de l'activation de la microglie.

Un consentement écrit sera obtenu de chaque participant après avoir expliqué le but et le déroulement de l'expérience. Au début de chaque séance de test, des évaluations de la douleur seront effectuées, notamment l'évaluation du seuil de douleur à la chaleur et de la tolérance des participants. Après cette évaluation, un échantillon de sang sera prélevé pour évaluer la vitesse de sédimentation des érythrocytes (ESR), après quoi les participants seront positionnés à l'intérieur du scanner IRM pour la spectroscopie par résonance magnétique (MRS) et pour acquérir des images IRMf (imagerie par résonance magnétique fonctionnelle) pendant que les participants effectuera une tâche de discrimination comportementale et une tâche d'évitement pour évaluer les composantes de la douleur sensorielle-discriminative et émotionnelle-motivationnelle. Une fois ces tâches terminées, une IRMf à l'état de repos sera effectuée, suivie d'une acquisition IRMf structurelle. De plus, les participants seront invités à remplir des questionnaires. De plus, certains questionnaires sur les traits seront remplis lors de la première session de test. La durée de chaque session de test IRM sera de 2,5 à 3 heures.

Sous-étude 2 :

L'échantillon est composé de patients atteints de fibromyalgie et de témoins sains appariés selon l'âge et le sexe. Alors que les témoins sains subissent trois séances de test pour évaluer les effets d'un antagoniste et d'un agoniste des récepteurs de la dopamine par rapport au placebo, les patients atteints de fibromyalgie ne font que deux séances de test évaluant uniquement les effets d'un agoniste de la dopamine par rapport à un placebo, car pour ces patients la présence d'un état hypodopaminergique est supposé. Ainsi, chaque séance comprend la prise d'une dose unique d'un médicament ou d'un placebo et une IRM. Les témoins sains prendront de l'amisulpride (antagoniste des récepteurs de la dopamine), de la bromocriptine (agoniste des récepteurs de la dopamine) et des patients placebo et fibromyalgiques bromocriptine et placebo dans un ordre contrebalancé. Au début de la première séance, un consentement écrit sera obtenu des participants après leur avoir expliqué le but et le déroulement de l'expérience. Après la prise des gélules contenant le médicament/placebo, il y aura une période d'attente pour atteindre la concentration plasmatique maximale des médicaments lors de l'examen IRM. Pendant cette période d'attente, les participants rempliront des questionnaires. Avant l'examen IRM, lors de chaque session de test, des évaluations de la douleur seront effectuées, ce qui comprend l'évaluation du seuil et de la tolérance de la douleur à la chaleur individuelle des participants. Cela sera suivi d'un prélèvement sanguin pour déterminer les niveaux de prolactine, les cytokines pro-inflammatoires et les cytokines anti-inflammatoires, les neurofilaments, les polymorphismes liés au gène de la dopamine, après quoi les participants seront positionnés à l'intérieur du scanner IRM. Au cours de l'IRM, les participants effectueront une tâche de discrimination comportementale et une tâche d'évitement pour évaluer les composantes de la douleur sensorielle-discriminative et émotionnelle-motivationnelle. Une fois ces tâches terminées, une IRMf à l'état de repos sera effectuée, suivie d'une acquisition d'IRM structurelle pour obtenir des images anatomiques. La durée de chaque session de test est de 2,5 à 3 heures.

Les tailles d'échantillon pour les sous-études 1 et 2 sont basées sur des calculs de taille d'échantillon a priori utilisant G*Power 3.1 avec une taille d'effet moyenne souhaitée f = 0,25, alpha = 0,05, bêta = 0,95, des mesures répétées ANOVA entre les modèles de sujets et une attrition taux de 10 %. Les variables de résultats seront analysées dans des analyses de modèles mixtes distinctes pour les conceptions ANOVA avec des facteurs intra- et inter-sujets appropriés. Les associations des critères d'évaluation principaux avec les scores du questionnaire (résultats secondaires) seront analysées à l'aide des coefficients de corrélation de Pearson ou de Spearman, le cas échéant. Les niveaux de signification seront fixés à 5 %, ajustés avec le taux de fausse découverte pour les tests multiples. Les tailles d'effet seront calculées en termes d'êta au carré généralisé (ηG2) et de d de Cohen. Les données de spectroscopie seront analysées à l'aide d'un modèle de combinaison linéaire. Les concentrations de MI, Cho et NAA (N-acétyl aspartate) seront calculées en utilisant la hauteur du pic par rapport à la créatine (Cr) et comparées à l'aide d'analyses de modèles mixtes pour les conceptions ANOVA. Les images de l'analyse IRMf de chaque participant subiront un prétraitement standard (y compris le filtrage passe-haut, la correction du mouvement, le lissage spatial) et seront saisies dans une analyse voxel à l'aide d'un modèle linéaire général pour estimer les effets des interventions pharmacologiques sur la douleur. activité cérébrale liée aux réponses émotionnelles-motivationnelles et sensorielles-discriminatives à la douleur. Pour toutes les analyses cérébrales, un seuil de voxel de p<0,01 et un seuil de cluster pour l'étendue spatiale de p<0,05 seront employés.

Dans cette étude, des interventions pharmacologiques, des méthodes psychophysiques et l'imagerie par résonance magnétique seront utilisées pour étudier les mécanismes neurobiologiques impliqués dans un changement hédonique négatif dans la douleur chronique. La naltrexone à faible dose régulera transitoirement à la baisse la neuroinflammation chez les patients souffrant de douleur chronique. Les interventions pharmacologiques (amisulpride et bromocriptine) n'entraîneront qu'une manipulation transitoire du système dopaminergique chez les témoins sains et les patients atteints de fibromyalgie. Les interventions pharmacologiques proposées dans la présente étude n'ont pas de valeur d'intervention clinique, mais elles ne sont utilisées que dans le but d'étudier les mécanismes psychobiologiques sous-jacents à la douleur chronique. Les méthodes psychophysiques permettront aux chercheurs de dissocier la composante émotionnelle-motivationnelle de la douleur de sa composante sensorielle discriminante. L'imagerie par résonance magnétique permettra aux chercheurs d'étudier les réponses cérébrales et la neuroinflammation en relation avec la douleur chronique. Sur la base de ces méthodes, les chercheurs obtiendront des informations sur le rôle de la dopamine et de la connectivité fronto-striée dans la régulation de la composante émotionnelle de la douleur chronique. L'utilisation des interventions pharmacologiques dans cette étude comporte des risques plus que minimes pour les participants, mais selon des études de recherche antérieures, dans lesquelles la même dose de ces médicaments pharmacologiques a été utilisée, seuls des effets secondaires minimes ont été observés (voir ci-dessus " Risque /Évaluation des avantages »). Des méthodes psychophysiques et des interventions pharmacologiques basées sur la psychologie expérimentale et la recherche sur la douleur seront utilisées dans cette étude. Ces méthodes se sont avérées efficaces pour étudier les différents aspects de la perception de la douleur et de la modulation de la perception de la douleur. Les méthodes utilisées sont dans la gamme standard des méthodes issues de la recherche sur la douleur humaine et de la psychologie expérimentale. Les résultats attendus constitueront la base du développement de nouvelles thérapies antidouleur basées sur les mécanismes.