Psychobiologické mechanismy stojící za chronickou bolestí

Bolest je mocným motivátorem chování a je víc než jen vnímání nociceptivního vstupu. Jde o komplexní zážitek, který se skládá z různých složek: smyslově rozlišovací, emocionálně-motivační a kognitivní složky. U chronické bolesti byl navržen negativní hédonický posun, který je charakterizován neúměrně zvýšenou emočně-motivační složkou ve srovnání se senzoricky diskriminačními složkami bolesti. Takový negativní hédonický posun se odráží ve vysoké komorbiditě chronické bolesti s afektivními poruchami, jako je deprese a úzkost. Nicméně neurobiologické mechanismy, které jsou základem takového negativního hédonického posunu, zůstávají nepolapitelné. Práce na zvířatech naznačuje zapojení neurozánětu způsobeného chronickou bolestí, která zase souvisí se zhoršeným uvolňováním neurotransmiteru dopaminu. V souladu s tímto pozorováním bylo u chronické bolesti popsáno zhoršené fungování dopaminu. Důležité je, že dopamin působí také jako neuromodulátor, který reguluje funkční propojení mezi oblastmi mozku. Dysfunkční dopamin při chronické bolesti, pravděpodobně způsobený neurozánětem, může proto vést ke změně funkční konektivity. V souladu s tím se ukázalo, že změněná funkční konektivita ve fronto-striatálních mozkových sítích předpovídá přechod od subakutní k chronické bolesti. Cílem této studie je prozkoumat psychobiologické mechanismy, které jsou základem negativního hédonického posunu u chronické bolesti, se zaměřením na kauzální roli neurozánětu (podstudie 1) a roli dopaminu (podstudie 2) ve funkční konektivitě fronto-striatálních mozkových sítí a jejich vztah ke zvýšenému emočně-motivačnímu zpracování bolesti.

Potenciálním přínosem studie bude rozšíření našich znalostí o mechanismech rozvoje a udržování chronické bolesti u člověka se zaměřením na emocionálně-motivační procesy, které jsou v tomto kontextu považovány za velmi důležité. Důležité je, že zavedením a testováním nového koncepčního rámce budou výsledky relevantní nejen pro výzkum bolesti, ale také pro širší neurovědou komunitu, protože očekávané výsledky se týkají i afektivních a motivačních procesů u jiných nemocí (např. deprese, úzkost, Parkinsonova choroba). Navrhovaný projekt nabízí nové cesty k léčbě bolesti založené na přístupu založeném na farmakologických a psychologických mechanismech namísto orientace na symptomy jako většina dostupných způsobů léčby bolesti v současnosti.

Tato studie s sebou nese více než minimální rizika a zátěž pro účastníky, protože obě podstudie zahrnují příjem drog. Obě podstudie však zahrnují pouze nízké dávky a/nebo jednotlivé dávky. Nízká dávka naltrexonu (LDN) bude podávána v podstudii 1 po dobu 12 týdnů pacientům s chronickou bolestí s fibromyalgií, aby se snížila aktivace mikroglie. Předchozí studie naznačovaly jen velmi málo vedlejších účinků. V podstudii 2 dostanou pacienti s fibromyalgií a zdraví účastníci jednu dávku agonisty dopaminu bromokriptin (1,25 mg, p.o.) nebo placebo v samostatných testovacích sezeních. Zdraví účastníci dostanou v dodatečném testování jednu dávku antagonisty dopaminu amisulpridu (400 mg, p.o.). Oba léky byly opakovaně používány ve výzkumu se stejnými dávkami s žádnými nebo velmi malým počtem vedlejších účinků. Metody, které budou použity v experimentálních testovacích sezeních, jsou v rozsahu standardních postupů ve výzkumu bolesti a experimentální psychologii a jsou často používány u zdravých účastníků a pacientů. Experimentální stimulace bolesti bude přizpůsobena individuální citlivosti na bolest, takže aplikovaná stimulace bude tolerovatelná. Magnetická rezonance včetně spektroskopie bude provedena bez kontrastní látky. Odběr periferní žilní krve provede odborný lékař. Riziko neoprávněného přístupu k datům nebo nechtěné identifikace účastníků bude minimalizováno použitím omezeného přístupu k datům a zařízením, uzamykatelných skříní a počítačů chráněných heslem.

Dílčí studie 1:

Vzorek bude rozdělen do dvou skupin, jedna dostávala nízkou dávku naltrexonu (LDN), druhá placebo po dobu 12 týdnů. Před a po této 12týdenní farmakologické intervenci se každý pacient podrobí MRI testovacímu sezení v Balgrist Campus, Balgrist Hospital Zürich. Kromě srovnání před/po farmakologické intervenci je zde zvolen design kontrolovaný placebem, protože aktivace mikroglií byla dosud u pacientů s chronickou bolestí zkoumána pouze několikrát a kvůli neznámým možným přirozeným variacím v aktivaci mikroglií.

Písemný souhlas obdrží každý účastník po vysvětlení účelu a průběhu experimentu. Na začátku každého testovacího sezení bude provedeno hodnocení bolesti, které zahrnuje posouzení individuálního prahu tepelné bolesti a tolerance účastníků. Po tomto posouzení bude odebrán vzorek krve k posouzení rychlosti sedimentace erytrocytů (ESR), poté budou účastníci umístěni do skeneru MRI pro magnetickou rezonanční spektroskopii (MRS) a pořídí snímky fMRI (funkční zobrazování magnetickou rezonancí), zatímco účastníci bude provádět úlohu behaviorální diskriminace a úlohu vyhýbání se k posouzení smyslově-diskriminačních a emočně-motivačních složek bolesti. Po dokončení těchto úkolů bude provedena fMRI v klidovém stavu a následně strukturální fMRI akvizice. Dále budou účastníci požádáni o vyplnění několika dotazníků. Kromě toho budou během prvního testovacího sezení vyplněny některé dotazníky týkající se vlastností. Doba trvání každého testovacího sezení MRI bude 2,5–3 hodiny.

Dílčí studie 2:

Vzorek se skládá z pacientů s fibromyalgií a zdravých kontrol stejného věku a pohlaví. Zatímco zdravé kontrolní skupiny absolvují tři testovací sezení k posouzení účinků antagonisty a agonisty dopaminového receptoru ve srovnání s placebem, pacienti s fibromyalgií provádějí pouze dvě testovací sezení, která hodnotí pouze účinky agonisty dopaminu ve srovnání s placebem, protože u těchto pacientů přítomnost předpokládá se hypodopaminergní stav. Každé sezení tedy zahrnuje příjem jedné dávky léku nebo placeba a skenování MRI. Zdravé kontroly budou užívat amisulprid (antagonista dopaminového receptoru), bromokriptin (agonista dopaminového receptoru) a pacienti s placebem a fibromyalgií bromokriptin a placebo ve vyváženém pořadí. Na začátku prvního sezení bude od účastníků získán písemný souhlas po vysvětlení účelu a průběhu experimentu. Po užití kapslí obsahujících léčivo/placebo bude čekací doba na dosažení maximální plazmatické koncentrace léčiv během skenování MRI. Během této čekací doby účastníci vyplní několik dotazníků. Před skenováním magnetickou rezonancí bude v každém testovacím sezení provedeno hodnocení bolesti, které zahrnuje posouzení individuálního prahu tepelné bolesti a tolerance účastníků. Poté bude následovat odběr krve ke stanovení hladin prolaktinu, prozánětlivých cytokinů a protizánětlivých cytokinů, neurofilament, polymorfismů souvisejících s dopaminovým genem, po kterém budou účastníci umístěni do MRI skeneru. Během skenování magnetickou rezonancí budou účastníci provádět úlohu behaviorální diskriminace a úlohu vyhýbání se k posouzení senzoricky-diskriminačních a emočně-motivačních složek bolesti. Po dokončení těchto úkolů bude provedena fMRI v klidovém stavu a následně strukturální MRI akvizice pro získání anatomických snímků. Délka každého testovacího sezení je 2,5–3 hodiny.

Velikosti vzorků pro podstudii 1 a 2 jsou založeny na apriorních výpočtech velikosti vzorku pomocí G*Power 3.1 s požadovanou velikostí středního účinku f= 0,25, alfa = 0,05, beta= 0,95, opakovanými měřeními ANOVA v rámci návrhů subjektů a opotřebením sazba 10 %. Výsledné proměnné budou analyzovány v samostatných smíšených modelových analýzách pro návrhy ANOVA s vhodnými vnitro- a mezipředmětovými faktory. Asociace primárních cílových bodů se skóre dotazníku (sekundární výsledky) budou případně analyzovány pomocí Pearsonových nebo Spearmanových korelačních koeficientů. Úrovně významnosti budou nastaveny na 5 %, upraveny s mírou falešných zjištění pro vícenásobné testování. Velikosti efektů budou vypočítány jako zobecněná eta-kvadrát (ηG2) a Cohenovo d. Spektroskopická data budou analyzována pomocí lineárního kombinačního modelu. Koncentrace MI, Cho a NAA (N-acetylaspartát) budou vypočteny pomocí výšky píku vzhledem ke kreatinu (Cr) a porovnány pomocí smíšených modelových analýz pro návrhy ANOVA. Snímky z analýzy fMRI každého účastníka projdou standardním předzpracováním (včetně filtrace horní propusti, korekce pohybu, prostorového vyhlazování) a budou vloženy do voxelové analýzy pomocí obecného lineárního modelu k odhadu účinků farmakologických intervencí na bolest související. mozková aktivita související s emočně-motivačními a senzoricky-diskriminačními reakcemi na bolest. Pro všechny analýzy mozku bude použit voxelový práh p<0,01 a shlukový práh pro prostorový rozsah p<0,05.

V rámci této studie budou využity farmakologické intervence, psychofyzikální metody a zobrazování magnetickou rezonancí ke zkoumání neurobiologických mechanismů podílejících se na negativním hédonickém posunu u chronické bolesti. Nízká dávka naltrexonu bude přechodně snižovat neurozánět u pacientů s chronickou bolestí. Farmakologické intervence (amisulprid a bromokriptin) způsobí pouze přechodnou manipulaci dopaminergního systému jak u zdravých kontrol, tak u pacientů s fibromyalgií. Farmakologické intervence navrhované v současné studii nemají klinickou intervenční hodnotu, místo toho se používají pouze pro účely zkoumání psychobiologických mechanismů, které jsou základem chronické bolesti. Psychofyzikální metody umožní vyšetřovatelům oddělit emocionálně-motivační složku bolesti od její senzoricky diskriminační složky. Zobrazování magnetickou rezonancí umožní vyšetřovatelům zkoumat reakce mozku a neurozánět ve vztahu k chronické bolesti. Na základě těchto metod výzkumníci získají poznatky o úloze dopaminu a frontostriatální konektivity při regulaci emocionální složky bolesti u chronické bolesti. Použití farmakologických intervencí v této studii představuje pro účastníky více než minimální rizika, ale podle předchozích výzkumných studií, ve kterých bylo použito stejné dávkování těchto farmakologických léků, byly pozorovány pouze minimální vedlejší účinky (viz výše „Riziko /Posouzení přínosů"). V této studii budou použity psychofyzikální metody a farmakologické intervence založené na experimentální psychologii a výzkumu bolesti. Tyto metody se ukázaly jako úspěšné při zkoumání různých aspektů vnímání bolesti a modulace vnímání bolesti. Použité metody jsou ve standardním rozsahu metod z výzkumu lidské bolesti a experimentální psychologie. Očekávané výsledky budou tvořit základ pro vývoj nových terapií bolesti založených na mechanismech.