Психобиологические механизмы, лежащие в основе хронической боли

Боль является мощным мотиватором поведения, и это больше, чем восприятие ноцицептивной информации. Это сложный опыт, который включает в себя различные компоненты: сенсорно-дискриминационный, эмоционально-мотивационный и когнитивный компоненты. При хронической боли предложен негативный гедонистический сдвиг, характеризующийся непропорционально повышенным эмоционально-мотивационным по сравнению с сенсорно-дискриминационными компонентами боли. Такой негативный гедонистический сдвиг отражается в высокой коморбидности хронической боли с аффективными расстройствами, такими как депрессия и тревога. Однако нейробиологические механизмы, лежащие в основе такого негативного гедонистического сдвига, остаются неясными. Работа с животными предполагает участие нейровоспаления, вызванного хронической болью, что, в свою очередь, связано с нарушением высвобождения нейротрансмиттера дофамина. В соответствии с этим наблюдением при хронической боли было описано нарушение функции дофамина. Важно отметить, что дофамин действует также как нейромодулятор, регулирующий функциональную связь между областями мозга. Следовательно, дисфункциональный дофамин при хронической боли, возможно, вызванный нейровоспалением, может привести к изменению функциональной связи. Соответственно, было показано, что измененная функциональная связность в лобно-стриарных сетях мозга предсказывает переход от подострой боли к хронической. Целью данного исследования является изучение психобиологических механизмов, лежащих в основе негативного гедонистического сдвига при хронической боли, с акцентом на причинную роль нейровоспаления (подисследование 1) и роль дофамина (подисследование 2) в функциональной связности лобно-стриарных сетей мозга. и их отношение к повышенной эмоционально-мотивационной обработке боли.

Потенциальной пользой исследования будет увеличение наших знаний о механизмах развития и поддержания хронической боли у людей с акцентом на эмоционально-мотивационные процессы, которые считаются очень важными в этом контексте. Важно отметить, что благодаря внедрению и тестированию новой концептуальной основы результаты будут актуальны не только для исследования боли, но и для более широкого нейронаучного сообщества, поскольку ожидаемые результаты также относятся к аффективным и мотивационным процессам при других заболеваниях (например, депрессия, тревога, болезнь Паркинсона). Предлагаемый проект предлагает новые пути лечения боли, основанные на подходе, основанном на фармакологических и психологических механизмах, вместо того, чтобы быть ориентированным на симптомы, как большинство доступных на данный момент методов лечения боли.

Это исследование влечет за собой более чем минимальные риски и бремя для участников, потому что оба подисследования включают прием наркотиков. Однако оба подисследования включают только низкие дозы и/или однократные дозы. Низкие дозы налтрексона (LDN) будут вводиться в субисследовании 1 в течение 12 недель пациентам с хронической болью и фибромиалгией для подавления активации микроглии. Предыдущие исследования показали очень мало побочных эффектов. В подисследовании 2 пациенты с фибромиалгией и здоровые участники будут получать разовую дозу агониста дофамина бромокриптина (1,25 мг перорально) или плацебо в отдельных сеансах тестирования. Здоровые участники получат в ходе дополнительного сеанса тестирования однократную дозу антагониста дофамина амисульприда (400 мг перорально). Оба препарата неоднократно использовались в исследованиях в одних и тех же дозировках без побочных эффектов или с очень небольшим количеством побочных эффектов. Методы, которые будут использоваться в сеансах экспериментального тестирования, находятся в пределах диапазона стандартных процедур исследования боли и экспериментальной психологии и часто используются у здоровых участников и пациентов. Экспериментальная стимуляция боли будет адаптирована к индивидуальной чувствительности к боли, что сделает применяемую стимуляцию переносимой. Магнитно-резонансная томография, включая спектроскопию, будет проводиться без контрастного вещества. Забор периферической венозной крови будет выполняться опытным медицинским работником. Риск несанкционированного доступа к данным или нежелательной идентификации участников будет сведен к минимуму за счет использования ограниченного доступа к данным и объектам, запираемых шкафов и компьютеров, защищенных паролем.

Подисследование 1:

Образец будет разделен на две группы: одна будет получать низкие дозы налтрексона (LDN), а другая — плацебо в течение 12 недель. До и после этого 12-недельного фармакологического вмешательства каждый пациент пройдет сеанс МРТ в кампусе Balgrist, клиника Balgrist Zürich. Здесь выбран плацебо-контролируемый дизайн в дополнение к сравнению до и после фармакологического вмешательства, потому что активация микроглии до сих пор исследовалась только несколько раз у пациентов с хронической болью и из-за неизвестной возможной естественной вариации активации микроглии.

Письменное согласие будет получено от каждого участника после объяснения цели и хода эксперимента. В начале каждого сеанса тестирования будет проводиться оценка боли, которая включает оценку индивидуального болевого порога и толерантности участников. После этой оценки будет взят образец крови для оценки скорости оседания эритроцитов (СОЭ), после чего участников поместят внутрь МРТ-сканера для магнитно-резонансной спектроскопии (МРС) и получения изображений фМРТ (функциональной магнитно-резонансной томографии), пока участники будет выполнять поведенческую задачу различения и задачу избегания для оценки сенсорно-дискриминационного и эмоционально-мотивационного компонентов боли. После выполнения этих задач будет проведена фМРТ в состоянии покоя, а затем структурная фМРТ. Далее участникам будет предложено заполнить несколько анкет. Кроме того, некоторые анкеты по характеристикам будут заполнены во время первого сеанса тестирования. Продолжительность каждого сеанса МРТ-тестирования составит 2,5-3 часа.

Подисследование 2:

Выборка состоит из пациентов с фибромиалгией и здоровых людей из контрольной группы того же возраста и пола. В то время как здоровые люди проходят три сеанса тестирования для оценки эффектов антагониста и агониста дофаминовых рецепторов по сравнению с плацебо, пациенты с фибромиалгией проводят только два сеанса тестирования, оценивая только эффекты агониста дофамина по сравнению с плацебо, потому что у этих пациентов наличие Предполагается гиподофаминергическое состояние. Таким образом, каждый сеанс включает прием разовой дозы препарата или плацебо и сканирование МРТ. Здоровая контрольная группа будет принимать амисульприд (антагонист дофаминовых рецепторов), бромокриптин (агонист дофаминовых рецепторов), а пациенты с фибромиалгией и бромокриптин и плацебо будут принимать плацебо в уравновешенном порядке. В начале первого сеанса от участников будет получено письменное согласие после объяснения им цели и хода эксперимента. После приема капсул, содержащих лекарство/плацебо, будет период ожидания для достижения пиковой концентрации лекарств в плазме во время МРТ-сканирования. В течение этого периода ожидания участники заполнят несколько анкет. Перед МРТ-сканированием на каждом сеансе тестирования будет проводиться оценка боли, которая включает оценку индивидуального болевого порога и толерантности участников. После этого будет взят образец крови для определения уровня пролактина, провоспалительных цитокинов и противовоспалительных цитокинов, нейрофиламентов, полиморфизмов, связанных с геном дофамина, после чего участники будут помещены внутрь МРТ-сканера. Во время МРТ-сканирования участники будут выполнять поведенческую задачу различения и задачу избегания для оценки сенсорно-дискриминационного и эмоционально-мотивационного компонентов боли. После выполнения этих задач будет выполнена фМРТ в состоянии покоя, а затем структурная МРТ для получения анатомических изображений. Продолжительность каждого сеанса тестирования составляет 2,5-3 часа.

Размеры выборки для подисследований 1 и 2 основаны на априорных расчетах размера выборки с использованием G * Power 3.1 с желаемой средней величиной эффекта f = 0,25, альфа = 0,05, бета = 0,95, повторными измерениями ANOVA в пределах между группами субъектов и истощением ставка 10%. Переменные результатов будут проанализированы в отдельных анализах смешанных моделей для планов ANOVA с соответствующими внутрисубъектными и межсубъектными факторами. Связи первичных конечных точек с баллами анкеты (вторичные результаты) будут проанализированы с использованием коэффициентов корреляции Пирсона или Спирмена, где это уместно. Уровни значимости будут установлены на 5% с поправкой на частоту ложных обнаружений для множественного тестирования. Величина эффекта будет рассчитываться в терминах обобщенного эта-квадрата (ηG2) и d Коэна. Данные спектроскопии будут проанализированы с использованием линейной комбинированной модели. Концентрации MI, Cho и NAA (N-ацетиласпартата) будут рассчитываться с использованием высоты пика относительно креатина (Cr) и сравниваться с использованием анализа смешанной модели для планов ANOVA. Изображения из анализа фМРТ каждого участника будут подвергаться стандартной предварительной обработке (включая фильтрацию верхних частот, коррекцию движения, пространственное сглаживание) и вводиться в воксельный анализ с использованием общей линейной модели для оценки влияния фармакологических вмешательств на связанные с болью активность мозга, связанная с эмоционально-мотивационными и сенсорно-дискриминационными болевыми реакциями. Для всех анализов мозга будут использоваться воксельный порог p<0,01 и кластерный порог для пространственной протяженности p<0,05.

В рамках этого исследования фармакологические вмешательства, психофизические методы и магнитно-резонансная томография будут использоваться для изучения нейробиологических механизмов, участвующих в негативном гедонистическом сдвиге при хронической боли. Низкие дозы налтрексона будут временно подавлять нейровоспаление у пациентов с хронической болью. Фармакологические вмешательства (амисульприд и бромокриптин) будут вызывать только преходящие манипуляции с дофаминергической системой как у здоровых людей, так и у пациентов с фибромиалгией. Фармакологические вмешательства, предложенные в настоящем исследовании, не имеют значения для клинического вмешательства, вместо этого они используются только с целью исследования психобиологических механизмов, лежащих в основе хронической боли. Психофизические методы позволят исследователям отделить эмоционально-мотивационный компонент боли от ее сенсорной дискриминантной составляющей. Магнитно-резонансная томография позволит исследователям исследовать реакцию мозга и нейровоспаление в связи с хронической болью. Основываясь на этих методах, исследователи получат представление о роли дофамина и лобно-полосатой связи в регуляции эмоционального компонента боли при хронической боли. Использование фармакологических вмешательств в этом исследовании сопряжено с более чем минимальным риском для участников, но, согласно предыдущим исследованиям, в которых использовались те же дозы этих фармакологических препаратов, наблюдались лишь минимальные побочные эффекты (см. /Оценка выгод"). В этом исследовании будут использоваться психофизические методы и фармакологические вмешательства, основанные на экспериментальной психологии и исследованиях боли. Было показано, что эти методы успешны в исследовании различных аспектов восприятия боли и модуляции восприятия боли. Используемые методы находятся в стандартном наборе методов исследования человеческой боли и экспериментальной психологии. Ожидаемые результаты лягут в основу разработки новых механизмов лечения боли.