Mecanismos psicobiológicos subjacentes à dor crônica

A dor é um poderoso motivador do comportamento e é mais do que a percepção de entrada nociceptiva. É uma experiência complexa que compreende diferentes componentes: sensorial discriminativa, emocional-motivacional e cognitiva. Na dor crônica, foi proposta uma mudança hedônica negativa que é caracterizada por componentes emocional-motivacionais desproporcionalmente aumentados em comparação com os componentes sensoriais-discriminativos da dor. Essa mudança hedônica negativa é espelhada em uma alta comorbidade de dor crônica com distúrbios afetivos como depressão e ansiedade. No entanto, os mecanismos neurobiológicos subjacentes a essa mudança hedônica negativa permanecem indefinidos. O trabalho com animais sugere um envolvimento de neuroinflamação, causada por dor crônica, que por sua vez está relacionada à liberação prejudicada do neurotransmissor dopamina. De acordo com essa observação, o funcionamento prejudicado da dopamina foi descrito na dor crônica. É importante ressaltar que a dopamina também atua como um neuromodulador, regulando a conectividade funcional entre as regiões do cérebro. Portanto, a dopamina disfuncional na dor crônica, possivelmente causada por neuroinflamação, pode levar a conectividade funcional alterada. Correspondentemente, a conectividade funcional alterada nas redes cerebrais fronto-estriatais demonstrou ser preditiva da transição da dor subaguda para a crônica. O objetivo deste estudo é investigar os mecanismos psicobiológicos subjacentes ao deslocamento hedônico negativo na dor crônica com foco no papel causal da neuroinflamação (subestudo 1) e o papel da dopamina (subestudo 2) na conectividade funcional das redes cerebrais fronto-estriatais e sua relação com o aumento do processamento emocional-motivacional da dor.

Um potencial benefício do estudo será o aumento do nosso conhecimento sobre os mecanismos de desenvolvimento e manutenção da dor crônica em humanos com foco nos processos emocional-motivacionais, considerados de alta relevância neste contexto. É importante ressaltar que, ao implementar e testar uma nova estrutura conceitual, os resultados serão relevantes não apenas para a pesquisa da dor, mas também para uma comunidade neurocientífica mais ampla, porque os resultados esperados também se relacionam com processos afetivos e motivacionais em outras doenças (por exemplo, depressão, ansiedade, doença de Parkinson). O projeto proposto oferece novos caminhos para o tratamento da dor com base na abordagem baseada em mecanismos farmacológicos e psicológicos, em vez de ser orientado para os sintomas como a maioria dos tratamentos disponíveis no momento.

Este estudo envolve mais do que riscos e encargos mínimos para os participantes, porque ambos os subestudos incorporam a ingestão de drogas. No entanto, ambos os subestudos compreendem apenas doses baixas e/ou doses únicas. Baixa dose de naltrexona (LDN) será administrada no subestudo 1 por 12 semanas em pacientes com dor crônica com fibromialgia para regular negativamente a ativação microglial. Estudos anteriores indicaram apenas poucos efeitos colaterais. No subestudo 2, pacientes com fibromialgia e participantes saudáveis ​​receberão uma dose única do agonista da dopamina bromocriptina (1,25 mg, p.o.) ou um placebo em sessões de teste separadas. Os participantes saudáveis ​​receberão em uma sessão de teste adicional uma dose única do antagonista da dopamina amissulprida (400 mg, p.o.). Ambas as drogas têm sido usadas repetidamente em pesquisas com as mesmas dosagens, com poucos ou nenhum efeito colateral. Os métodos que serão usados ​​nas sessões de testes experimentais estão dentro da gama de procedimentos padrão em pesquisa de dor e psicologia experimental e são frequentemente usados ​​em participantes e pacientes saudáveis. A estimulação da dor experimental será ajustada à sensibilidade à dor individual, tornando tolerável a estimulação aplicada. A ressonância magnética, incluindo espectroscopia, será realizada sem meio de contraste. A coleta de sangue venoso periférico será realizada por um profissional médico especialista. O risco de acesso não autorizado aos dados ou identificação indesejada dos participantes será minimizado pelo uso de acesso restrito a dados e instalações, armários com fechadura e computadores protegidos por senha.

Subestudo 1:

A amostra será dividida em dois grupos, um recebendo baixa dose de naltrexona (LDN), o outro placebo por 12 semanas. Antes e depois desta intervenção farmacológica de 12 semanas, cada paciente será submetido a uma sessão de teste de ressonância magnética no Balgrist Campus, Balgrist Hospital Zürich. Um projeto controlado por placebo é escolhido aqui, além da comparação pré/pós-intervenção farmacológica, porque a ativação da microglia foi investigada apenas algumas vezes em pacientes com dor crônica até agora e devido à possível variação natural desconhecida na ativação da microglia.

O consentimento por escrito será obtido de cada participante após explicar o propósito e o curso do experimento. No início de cada sessão de teste, serão realizadas avaliações de dor, que incluem a avaliação do limiar individual de dor de calor e tolerância dos participantes. Após esta avaliação, uma amostra de sangue será coletada para avaliar a taxa de sedimentação de eritrócitos (VHS), após o que os participantes serão posicionados dentro do scanner de ressonância magnética para espectroscopia de ressonância magnética (MRS) e para adquirir imagens de fMRI (ressonância magnética funcional) enquanto os participantes realizará uma tarefa de discriminação comportamental e uma tarefa de esquiva para avaliar os componentes sensorial-discriminativo e emocional-motivacional da dor. Após a conclusão dessas tarefas, a fMRI em estado de repouso será realizada, seguida por uma aquisição estrutural de fMRI. Além disso, os participantes serão convidados a preencher alguns questionários. Além disso, alguns questionários de características serão preenchidos durante a primeira sessão de teste. A duração de cada sessão de teste de ressonância magnética será de 2,5 a 3 horas.

Subestudo 2:

A amostra consiste em pacientes com fibromialgia e controles saudáveis ​​pareados por idade e sexo. Enquanto os controles saudáveis ​​passam por três sessões de teste para avaliar os efeitos de um antagonista e agonista do receptor de dopamina em comparação com o placebo, os pacientes com fibromialgia fazem apenas duas sessões de teste avaliando apenas os efeitos de um agonista dopaminérgico em comparação com um placebo, porque para esses pacientes a presença de um estado hypodopaminergic assume-se. Assim, cada sessão compreende a ingestão de uma única dose de um medicamento ou placebo e ressonância magnética. Os controles saudáveis ​​receberão amissulprida (antagonista do receptor de dopamina), bromocriptina (agonista do receptor de dopamina) e bromocriptina e placebo de pacientes com placebo e fibromialgia em uma ordem contrabalançada. No início da primeira sessão, será obtido o consentimento por escrito dos participantes após a explicação do objetivo e do andamento do experimento. Após a ingestão das cápsulas contendo medicamento/placebo, haverá um período de espera para atingir o pico de concentração plasmática dos medicamentos durante o exame de ressonância magnética. Durante este período de espera, os participantes irão preencher alguns questionários. Antes do exame de ressonância magnética, em cada sessão de teste, serão realizadas avaliações de dor, que incluem a avaliação do limiar e tolerância de dor de calor individual dos participantes. Isso será seguido pela coleta de uma amostra de sangue para determinar os níveis de prolactina, citocinas pró-inflamatórias e citocinas anti-inflamatórias, neurofilamentos, polimorfismos relacionados ao gene da dopamina, após o que os participantes serão posicionados dentro do scanner de ressonância magnética. Durante a ressonância magnética, os participantes realizarão uma tarefa de discriminação comportamental e uma tarefa de esquiva para avaliar os componentes sensorial-discriminativo e emocional-motivacional da dor. Após a conclusão dessas tarefas, será realizada fMRI em estado de repouso, seguida de aquisição de ressonância magnética estrutural para obtenção de imagens anatômicas. A duração de cada sessão de teste é de 2,5-3h.

Os tamanhos de amostra para os subestudos 1 e 2 são baseados em cálculos de tamanho de amostra a priori usando G*Power 3.1 com um tamanho de efeito médio desejado f= 0,25, alfa = 0,05, beta= 0,95, medidas repetidas ANOVA entre designs de sujeitos e um atrito taxa de 10%. As variáveis ​​de resultado serão analisadas em análises de modelos mistos separados para projetos de ANOVA com fatores apropriados dentro e entre sujeitos. Associações de endpoints primários com pontuações do questionário (resultados secundários) serão analisadas usando coeficientes de correlação de Pearson ou Spearman, quando apropriado. Os níveis de significância serão definidos em 5%, ajustados com taxa de descoberta falsa para testes múltiplos. Os tamanhos de efeito serão calculados em termos de eta-quadrado generalizado (ηG2) e d de Cohen. Os dados de espectroscopia serão analisados ​​usando um modelo de combinação linear. As concentrações de MI, Cho e NAA (N-Acetil Aspartato) serão calculadas usando altura de pico em relação à creatina (Cr) e comparadas usando análises de modelos mistos para projetos ANOVA. As imagens da análise fMRI de cada participante passarão por pré-processamento padrão (incluindo filtragem passa-alto, correção de movimento, suavização espacial) e serão inseridas em uma análise voxel usando um modelo linear geral para estimar os efeitos das intervenções farmacológicas na dor relacionada atividade cerebral relacionada a respostas de dor emocional-motivacional e sensorial-discriminativa. Para todas as análises cerebrais, um limiar de voxel de p<0,01 e um limiar de cluster para extensão espacial de p<0,05 serão empregados.

Neste estudo, intervenções farmacológicas, métodos psicofísicos e ressonância magnética serão utilizados para investigar os mecanismos neurobiológicos envolvidos em uma mudança hedônica negativa na dor crônica. A naltrexona em baixa dose diminuirá transitoriamente a neuroinflamação em pacientes com dor crônica. Intervenções farmacológicas (amisulprida e bromocriptina) causarão apenas uma manipulação transitória do sistema dopaminérgico em controles saudáveis ​​e pacientes com fibromialgia. As intervenções farmacológicas propostas no presente estudo não têm valor de intervenção clínica, sendo utilizadas apenas para fins de investigação dos mecanismos psicobiológicos subjacentes à dor crónica. Métodos psicofísicos permitirão aos investigadores dissociar o componente emocional-motivacional da dor de seu componente sensorial discriminante. A ressonância magnética permitirá aos investigadores investigar as respostas cerebrais e a neuroinflamação em relação à dor crônica. Com base nesses métodos, os pesquisadores obterão informações sobre o papel da dopamina e da conectividade fronto-estriatal na regulação do componente emocional da dor na dor crônica. O uso das intervenções farmacológicas neste estudo contém mais do que riscos mínimos para os participantes, mas de acordo com pesquisas anteriores, nas quais a mesma dosagem dessas drogas farmacológicas foi usada, apenas efeitos colaterais mínimos foram observados (veja acima "Risco /Avaliação de Benefícios"). Métodos psicofísicos e intervenções farmacológicas baseados na psicologia experimental e na pesquisa da dor serão utilizados neste estudo. Esses métodos demonstraram ser bem-sucedidos na investigação dos diferentes aspectos da percepção da dor e na modulação da percepção da dor. Os métodos usados ​​estão na faixa padrão de métodos de pesquisa de dor humana e psicologia experimental. Os resultados esperados formarão a base para o desenvolvimento de novas terapias de dor baseadas em mecanismos.