低剂量纳曲酮治疗疼痛性糖尿病性神经病变

该研究设计是一项随机、双盲、安慰剂对照的交叉试验。 在研究期间，受试者和研究者将保持盲态。 受试者将在研究药房的指导下随机分配，每组 6 名受试者，其中 3 人被分配到 A 组，另外 3 人被分配到 B 组。随机化信息将保留在研究药房的权限内，直到结论该研究的负责人将在研究期间揭盲，以便在随机化后管理适当的药物分配。 作为一项交叉试验，所有受试者将分别接触研究药物和安慰剂 8 周和 4 周。 将没有清除期以帮助维持致盲。

本研究中的研究药物是纳曲酮。 纳曲酮目前已被 FDA 批准以每天 50 毫克或更高的剂量治疗酒精和阿片类药物依赖。 两项安慰剂对照试验涉及 93 名每天服用 REVIA（纳曲酮）50 毫克的患者，报告在试验过程中没有出现严重的不良事件。 在这项研究中，该药物将以较低剂量以超适应症的形式用于治疗与糖尿病性神经病变相关的疼痛。 本研究将使用安慰剂作为对照。 患者接受安慰剂的最长持续时间为 4 周。 研究期间不会收集先前和/或伴随的药物治疗。 以下标准概述了研究期间允许/不允许的伴随药物/疗法（包括挽救疗法）：

• 研究期间不允许使用阿片类药物（包括救援疗法）。
• 在研究期间不允许受试者以前未服用过的新的疼痛药物疗法。
• 研究期间允许使用任何基线（研究开始时稳定使用）非阿片类药物（包括挽救疗法）。
• 研究前的合并用药将在入组前通过图表审查记录下来。

药物和安慰剂将通过相同的胶囊和填充剂口服给药，使它们无法区分。 患者将每天服用一次研究药物，持续八周。 该药物将按照滴定方案给药，包括一周每天 1.5 毫克，然后一周每天 3 毫克，然后在剩下的六周内每天 4.5 毫克。 纳曲酮的剂量滴定是在临床使用中开发的，是我们之前的回顾性分析（采用新剂量方案的低剂量纳曲酮安全性和耐受性的回顾性分析）的基础，该分析在美国区域麻醉学会的海报展示中被接受和止痛药在 2018 年。 制定该方案是为了减少患者因特定剂量而产生特定副作用的可能性，并旨在确定哪种剂量对任何特定患者最有效。 临床试验测试了 3 毫克/天或 4.5 毫克/天的 LDN。 据我们所知，没有一项研究着眼于让患者能够识别剂量反应并滴定药物以产生效果。 这种滴定方案允许患者控制自己的药物剂量，而无需致电其提供者的办公室来改变他们的方案。 简单地说，患者开始服用最小剂量，即每晚服用 1.5 毫克胶囊，持续一周。 如果患者经历睡眠中断或梦境生动，他们可能会从晚上切换到早晨。 如果没有出现副作用，患者可以在试验的第二周将剂量增加到每晚两粒胶囊 (3.0mg)，如果出现任何副作用，则再次改用早晨给药。 最后，患者可以在试验的第三周开始时将剂量增加到每晚最多 3 粒胶囊（4.5 毫克），如果出现药物副作用，则可以过渡到早晨给药。 该给药方案固有的灵活性是为了优化该临床试验期间药物和耐受性的潜在效果，因为在我们机构的临床使用中发现它具有灵活性和良好的耐受性，该方案已被大多数人采用我们的供应商。

安慰剂将每天给药一次，持续四个星期，总共 12 周，包括活性药物。 安慰剂和药物的顺序将通过将受试者随机分配到两个交叉时间线之一来确定，一个从药物开始，另一个从安慰剂开始，并分别在 8 周和 4 周时切换。 药物/安慰剂将由研究药房配发，并每 4 周装在一个小包中直接邮寄给受试者。 第一个包将包含 4 个药瓶，每个瓶有 7 粒胶囊，药瓶上将清楚地标明第 1 周、第 2 周、第 3 周、第 4 周的服用顺序。 第二包将包含标记为第 5 周至第 8 周的瓶子，第三包将包含标记为第 9 周至第 12 周的瓶子。

受试者对 LDN 和安慰剂的反应以及依从性将通过每周电子邮件调查的评估进行跟踪。 这些调查将通过达特茅斯学院的机构许可通过 REDCap 进行，以确保 HIPAA 合规性和最佳患者隐私。 患者入组后，将在笔记本电脑上亲自进行第一项调查。 随后，将通过 REDCap 向患者发送一封提醒电子邮件，以完成他们的每周调查。 每周调查将包括以下部分：

• 疼痛残疾指数问卷 (PDI)
• 数字评定量表 (NRS)
• 报告和不良副作用的自由文本选项
• 疼痛灾难化量表 (PCS)——仅基线调查
• 提示要求患者描述他们对新治疗的期望或目标的自由文本选项——仅限基线调查如果受试者未能对调查作出回应，他们将在第二天通过电话联系以完成调查。 如果在接下来的 24 小时内无法联系到他们，则该调查将被视为错过了该周。 如果受试者至少连续三次未命中或总共五次未命中，则他们被视为严重不合规，将被取消参加研究。 将有假期/休假例外情况，如果预计该周没有参与调查，受试者可以联系护士。将尽快通知协调员、调查员和药房，并且受试者将不再收到药物或电子邮件调查。 受试者将有研究护士的联系信息以报告任何不良副作用，并将在研究结束时通过电话联系以询问任何不良事件。

本研究不需要药物转换计划。 本研究的唯一禁忌症是伴随阿片类药物治疗，并且那些受试者将被排除在研究之外。

最常见的副作用可能是做生动的梦，之前的研究表明，一些患者可能会出现头痛或腹部绞痛，这与服用 LDN 作为药物有关。 然而，发生率与服用安慰剂相似。 为了降低风险的可能性和程度，受试者将在每周调查中报告任何不良副作用，调查员将每周对其进行审查。 如果对不良事件有顾虑，受试者将有权随时联系研究协调员。 研究中没有任何部分涉及使用不符合达特茅斯-希区柯克医疗中心护理标准的程序。