Naltrexona de baixa dose para o tratamento da neuropatia diabética dolorosa

O desenho do estudo é um estudo cruzado randomizado, duplo-cego, controlado por placebo. Os sujeitos e investigadores permanecerão cegos durante o estudo. Os indivíduos serão randomizados sob a direção da farmácia experimental e serão randomizados em grupos de 6 indivíduos com 3 sendo designados para o Grupo A e os outros 3 sendo designados para o Grupo B. As informações de randomização permanecerão sob a responsabilidade da Farmácia Investigacional até a conclusão do estudo, que serão revelados durante o estudo para gerenciamento da dispersão apropriada de medicamentos após a randomização. Como um estudo cruzado, todos os indivíduos serão expostos tanto ao agente experimental quanto ao placebo por 8 e 4 semanas, respectivamente. Não haverá período de washout para ajudar a manter a cegueira.

O agente experimental neste estudo é a naltrexona. A naltrexona é atualmente aprovada pela FDA para o tratamento da dependência de álcool e opioides em doses diárias de 50 mg ou mais. Dois estudos controlados por placebo envolvendo 93 pacientes tomando REVIA (naltrexona) 50 mg por dia não relataram eventos adversos graves durante o curso dos estudos. Neste estudo, o medicamento será usado off-label em doses mais baixas para tratar a dor associada à neuropatia diabética. O placebo será usado para este estudo como um controle. A duração máxima de tempo que um paciente receberá placebo é de 4 semanas. Nenhuma terapia médica anterior e/ou concomitante será coletada durante o estudo. Os critérios a seguir descrevem quais medicamentos/terapias concomitantes (incluindo terapias de resgate) são permitidos/não permitidos durante o estudo:

• Medicamentos à base de opioides (incluindo terapias de resgate) não são permitidos durante o estudo.
• Novas terapias farmacológicas para dor não tomadas anteriormente pelo sujeito não são permitidas durante o período do estudo.
• Qualquer medicação não opioide basal (uso estável no início do estudo) (incluindo terapias de resgate) é permitida durante o estudo.
• As medicações concomitantes pré-estudo serão registradas por meio de revisão de prontuário antes da inscrição.

A droga e o placebo serão administrados por via oral por meio de cápsulas e preenchedores idênticos, tornando-os indistinguíveis. Os pacientes tomarão o agente experimental uma vez ao dia durante oito semanas. O agente será administrado seguindo o regime de titulação que consiste em uma semana de 1,5 mg por dia, seguida por uma semana de 3 mg por dia, depois 4,5 mg por dia nas seis semanas restantes. A titulação da dose para naltrexona foi desenvolvida em uso clínico e foi a base para nossa análise retrospectiva anterior (Retrospective Analysis for Safety and Tolerability of Low Dose Naltrexone with a Novel Dosing Regimen) que foi aceita para uma apresentação de pôster na American Society of Regional Anesthesiology e Medicina da Dor em 2018. Este regime foi desenvolvido para reduzir a chance de um paciente desenvolver um efeito colateral específico com sua dose específica, bem como com a intenção de identificar qual dose funcionou melhor para qualquer paciente específico. Ensaios clínicos testaram LDN em 3 mg/dia ou 4,5 mg/dia. Nenhum estudo, até onde sabemos, procurou fazer com que um paciente seja capaz de identificar uma resposta à dose e titular a medicação até o efeito. Este regime de titulação permite que os pacientes controlem sua própria dose de medicação sem a necessidade de ligar para o consultório de seu médico para alterar seu regime. Simplesmente, o paciente começa a tomar a menor dose que é uma cápsula de 1,5 mg todas as noites durante uma semana. Se o paciente tiver distúrbios do sono ou sonhos vívidos, eles podem mudar da noite para a manhã. Se nenhum efeito colateral se desenvolver, o paciente pode aumentar sua dose para duas cápsulas (3,0 mg) por noite durante a segunda semana do teste e novamente mudar para a dosagem matinal se desenvolver algum efeito colateral. Por fim, o paciente pode aumentar sua dose para o máximo de 3 cápsulas (4,5 mg) por noite no início da terceira semana do teste e pode fazer a transição para a dose matinal se desenvolver efeitos colaterais da droga. A flexibilidade inerente a este regime de dosagem é para otimizar o efeito potencial da medicação e a tolerância durante este ensaio clínico, uma vez que se mostrou flexível e bem tolerado no uso clínico em nossa instituição, onde este regime foi adaptado pela maioria dos nossos provedores.

O placebo será administrado uma vez ao dia durante quatro semanas, totalizando 12 semanas, incluindo o medicamento ativo. A ordem do placebo e do medicamento será determinada pela randomização dos indivíduos em um dos dois cronogramas cruzados, um começando com o medicamento, o outro começando com o placebo e trocando em 8 e 4 semanas, respectivamente. O medicamento/placebo será dispensado pela farmácia experimental e enviado em um pacote diretamente aos participantes a cada 4 semanas. A primeira embalagem conterá 4 frascos de comprimidos com 7 cápsulas cada, os frascos serão claramente rotulados como semana 1, semana 2, semana 3, semana 4, para serem tomados nessa ordem. O segundo pacote conterá frascos rotulados das semanas 5 a 8 e o terceiro pacote com frascos rotulados das semanas 9 a 12.

A resposta do sujeito ao LDN e ao placebo, bem como a conformidade, serão rastreadas por meio da avaliação de pesquisas semanais por e-mail. As pesquisas serão conduzidas via REDCap por meio da licença institucional de Dartmouth para garantir a conformidade com a HIPAA e a privacidade ideal do paciente. A primeira pesquisa será administrada pessoalmente em um laptop quando o paciente for inscrito. Posteriormente, o paciente receberá um e-mail de lembrete por meio do REDCap para concluir sua pesquisa semanal. A pesquisa semanal consistirá dos seguintes componentes:

• Questionário do Índice de Incapacidade da Dor (PDI)
• Escala de classificação numérica (NRS)
• Opção de texto livre para efeitos colaterais relatados e adversos
• Escala de catastrofização da dor (PCS) -- apenas pesquisa inicial
• Opção de texto livre para solicitação solicitando ao paciente que descreva suas expectativas ou objetivos para o novo tratamento -- apenas pesquisa inicial Se o indivíduo não responder à pesquisa, ele será contatado no dia seguinte por telefone para concluir a pesquisa. Se eles não puderem ser contatados durante o próximo período de 24 horas, a pesquisa será considerada perdida naquela semana. No caso de um sujeito acumular pelo menos três faltas consecutivas ou cinco faltas no total, ele será considerado significativamente não conforme e será cancelado no estudo. Haverá uma exceção de feriado/férias, o sujeito pode entrar em contato com a enfermeira se antecipar a ausência da pesquisa naquela semana. O coordenador, investigador e farmácia serão informados o mais rápido possível e o sujeito não receberá mais medicamentos ou pesquisas por e-mail. Os participantes terão informações de contato para a enfermeira do estudo relatar quaisquer efeitos colaterais adversos e serão contatados no final do estudo por telefone para perguntar sobre quaisquer eventos adversos.

Não há plano de conversão de drogas necessário para este estudo. A única contra-indicação para este estudo se a terapia concomitante com opioides e esses sujeitos forem excluídos do estudo.

O efeito colateral mais comum pode ser o desenvolvimento de sonhos vívidos, estudos anteriores sugerem que alguns pacientes podem ter dores de cabeça ou cólicas abdominais associadas ao uso de LDN como medicamento. No entanto, a incidência é semelhante a tomar placebo. Para diminuir a probabilidade e a magnitude dos riscos, os participantes relatarão quaisquer efeitos colaterais adversos na pesquisa semanal, que será revisada semanalmente pelo investigador. Os indivíduos terão acesso para entrar em contato com o coordenador do estudo a qualquer momento com preocupações sobre eventos adversos. Não há partes do estudo que envolvam o uso de procedimentos que sejam inconsistentes com o padrão de atendimento do Dartmouth-Hitchcock Medical Center.