Lågdos Naltrexon för behandling av smärtsam diabetesneuropati

Studiedesignen är en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, crossover-studie. Försökspersonerna och utredarna kommer att förbli blinda under hela studien. Försökspersoner kommer att randomiseras under ledning av prövningsapotek och kommer att randomiseras i grupper om 6 försökspersoner där 3 tilldelas grupp A och de andra 3 tilldelas grupp B. Randomiseringsinformationen kommer att förbli under utredningsfarmaceiets behörighet fram till slutsatsen av studien, som kommer att avblindas under studien för hantering av lämplig medicinspridning efter randomisering. Som en crossover-prövning kommer alla försökspersoner att exponeras för både prövningsmedlet och placebo i 8 respektive 4 veckor. Det kommer inte att finnas någon tvättperiod för att bibehålla bländningen.

Undersökningsmedlet i denna studie är naltrexon. Naltrexon är för närvarande godkänt av FDA för behandling av alkohol- och opioidberoende i doser på 50 mg dagligen eller högre. Två placebokontrollerade studier som involverade 93 patienter som tog REVIA (naltrexon) 50 mg dagligen rapporterade inga allvarliga biverkningar under studiens gång. I denna studie kommer läkemedlet att användas i en off-label kapacitet vid lägre doser för att behandla smärta i samband med diabetisk neuropati. Placebo kommer att användas för denna studie som en kontroll. Den maximala varaktigheten för en patient kommer att få placebo är 4 veckor. Inga tidigare och/eller samtidiga medicinska terapier kommer att samlas in under studien. Följande kriterier beskriver vilka samtidiga läkemedel/terapier (inklusive räddningsterapier) som är tillåtna/inte tillåtna under studien:

• Opioidbaserade läkemedel (inklusive räddningsterapier) är inte tillåtna under studien.
• Nya farmakologiska terapier för smärta som försökspersonen inte tidigare tagit är inte tillåtna under studieperioden.
• Alla icke-opioida läkemedel (inklusive räddade terapier) är tillåtna under studien.
• Samtidig medicinering före studien kommer att registreras via diagramgenomgång före inskrivning.

Läkemedlet och placebo kommer att administreras oralt via identiska kapslar och fyllmedel vilket gör dem omöjliga att skilja. Patienterna kommer att ta prövningsmedlet en gång dagligen i åtta veckor. Medlet kommer att administreras efter titreringsregimen som består av en vecka med 1,5 mg dagligen, följt av en vecka med 3 mg dagligen, sedan 4,5 mg dagligen under de återstående sex veckorna. Dostitreringen för naltrexon utvecklades i klinisk användning och låg till grund för vår tidigare retrospektiva analys (Retrospective Analysis for Safety and Tolerability of Low Dos Naltrexone with a Novel Dosing Regimen) som accepterades för en posterpresentation på American Society of Regional Anesthesiology och smärtmedicin 2018. Denna regim har utvecklats för att minska risken för att en patient ska utveckla en viss biverkning med sin speciella dos samt med avsikten att identifiera vilken dos som fungerade bäst för en viss patient. Kliniska prövningar har testat LDN med antingen 3 mg/dag eller 4,5 mg/dag. Ingen studie, såvitt vi vet, har tittat på att en patient ska kunna identifiera ett dossvar och titrera läkemedlet till effekt. Denna titreringsregim tillåter patienter att kontrollera sin egen dos av medicin utan att behöva ringa läkarens kontor för att ändra sin regim. Helt enkelt, patienten börjar ta den minsta dosen som är en 1,5 mg kapsel varje kväll i en vecka. Om patienten upplever sömnstörningar eller livliga drömmar kan de byta från kvällen till morgonen. Om inga biverkningar utvecklas, kan patienten eskalera sin dos till två kapslar (3,0 mg) per kväll under den andra veckan av försöket och återigen byta till morgondosering om de utvecklar några biverkningar. Slutligen kan patienten öka sin dos till maximalt 3 kapslar (4,5 mg) per kväll i början av den tredje veckan av försöket och kan övergå till morgondosering om de utvecklar biverkningar av läkemedlet. Flexibiliteten som är inneboende i denna doseringsregim är att optimera den potentiella effekten av medicinen och toleransen under denna kliniska prövning eftersom den har visat sig vara flexibel och vältolererad vid klinisk användning på vår institution där denna regim har anpassats av majoriteten av våra leverantörer.

Placebo kommer att ges en gång dagligen i fyra veckor i totalt 12 veckor inklusive det aktiva läkemedlet. Ordningen på placebo och läkemedel kommer att bestämmas genom randomisering av försökspersoner till en av två korsningstidslinjer, en börjar med läkemedlet, den andra börjar med placebo och byter efter 8 respektive 4 veckor. Läkemedlet/placeboet kommer att dispenseras av prövningsapotek och skickas i ett paket direkt till försökspersonerna var fjärde vecka. Det första paketet kommer att innehålla 4 pillerflaskor med 7 kapslar vardera, flaskorna kommer att vara tydligt märkta vecka 1, vecka 2, vecka 3, vecka 4, för att tas i den ordningen. Det andra paketet kommer att innehålla flaskor märkta vecka 5 till 8 och det tredje paketet med flaskor märkta vecka 9 till 12.

Ämnessvar på både LDN och placebo, såväl som efterlevnad, kommer att spåras via utvärdering av veckovisa e-postundersökningar. Undersökningarna kommer att genomföras via REDCap genom Dartmouths institutionella licens för att säkerställa HIPAA-efterlevnad och optimal patientintegritet. Den första undersökningen kommer att administreras personligen på en bärbar dator när patienten är inskriven. Därefter kommer patienten att skickas ett påminnelsemail via REDCap för att fylla i sin veckoundersökning. Den veckovisa undersökningen kommer att bestå av följande komponenter:

• Pain Disability Index Questionnaire (PDI)
• Numerisk värderingsskala (NRS)
• Fritextalternativ för rapporterade och negativa biverkningar
• Pain Catastrophizing Scale (PCS) -- endast baslinjeundersökning
• Fritextalternativ för uppmaning att be patienten att beskriva sina förväntningar eller mål för den nya behandlingen -- endast baslinjeundersökning Om försökspersonen inte svarar på undersökningen kommer de att kontaktas nästa dag per telefon för att fylla i undersökningen. Om de inte kan nås under nästa 24-timmarsperiod kommer undersökningen att betraktas som missad för den veckan. I händelse av att en försöksperson samlar på sig minst tre på varandra följande missar eller fem totala missar anses de vara väsentligt icke-kompatibla och kommer att avregistreras från studien. Det kommer att finnas ett semester-/semesterundantag, försökspersonen kan kontakta sjuksköterskan om han förväntar sig frånvaro från undersökningen den veckan. Samordnaren, utredaren och apoteket kommer att informeras så snart som möjligt och försökspersonen kommer inte längre att få medicin eller mejla enkäter. Försökspersonerna kommer att ha kontaktinformation för studiesköterskan för att rapportera eventuella biverkningar och kommer att kontaktas i slutet av studien per telefon för att fråga om eventuella biverkningar.

Det behövs ingen drogomvandlingsplan för denna studie. Den enda kontraindikationen för denna studie om samtidig opioidbehandling och dessa patienter kommer att uteslutas från studien.

Den vanligaste biverkningen kan vara utvecklingen av livliga drömmar, tidigare studier tyder på att vissa patienter kan ha uppkomsten av huvudvärk eller magkramper i samband med att de tar LDN som medicin. Förekomsten liknar dock att ta placebo. För att minska sannolikheten och omfattningen av risker kommer försökspersonerna att rapportera alla negativa biverkningar i den veckovisa undersökningen, som kommer att granskas varje vecka av utredaren. Försökspersoner kommer att ha tillgång att kontakta studiekoordinatorn när som helst med oro angående biverkningar. Det finns inga delar av studien som involverar användning av procedurer som är oförenliga med standarden för vård vid Dartmouth-Hitchcock Medical Center.