Naltrekson w małej dawce w leczeniu bolesnej neuropatii cukrzycowej

Projekt badania to randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie krzyżowe. Badani i badacze pozostaną zaślepieni na czas trwania badania. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni pod kierownictwem badanej apteki i podzieleni losowo na grupy po 6 osób, z których 3 zostaną przypisane do grupy A, a pozostałe 3 zostaną przydzielone do grupy B. Informacje dotyczące randomizacji pozostaną w gestii firmy Investigational Pharmacy do czasu zakończenia badania, które zostaną odślepione podczas badania w celu zarządzania odpowiednim rozproszeniem leku po randomizacji. W próbie krzyżowej wszyscy uczestnicy będą narażeni zarówno na środek badany, jak i na placebo odpowiednio przez 8 i 4 tygodnie. Nie będzie okresu wymywania, aby pomóc w utrzymaniu zaślepienia.

Badanym środkiem w tym badaniu jest naltrekson. Naltrekson jest obecnie zatwierdzony przez FDA do leczenia uzależnienia od alkoholu i opioidów w dawkach 50 mg dziennie lub wyższych. W dwóch badaniach kontrolowanych placebo z udziałem 93 pacjentów przyjmujących REVIA (naltrekson) w dawce 50 mg dziennie nie odnotowano żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych w trakcie badań. W tym badaniu lek będzie stosowany poza wskazaniami rejestracyjnymi w mniejszych dawkach w leczeniu bólu związanego z neuropatią cukrzycową. Placebo zostanie użyte w tym badaniu jako kontrola. Maksymalny czas, w którym pacjent będzie otrzymywał placebo, wynosi 4 tygodnie. Podczas badania nie będą gromadzone żadne wcześniejsze i/lub towarzyszące terapie medyczne. Poniższe kryteria określają, które leki/terapie towarzyszące (w tym terapie ratunkowe) są dozwolone, a które niedozwolone podczas badania:

• Leki na bazie opioidów (w tym terapie ratunkowe) nie są dozwolone podczas badania.
• Nowe farmakologiczne terapie przeciwbólowe, których pacjent nie stosował wcześniej, są niedozwolone w okresie badania.
• Podczas badania dozwolone są wszelkie podstawowe (stabilne stosowanie na początku badania) leki nieopioidowe (w tym terapie ratunkowe).
• Leki towarzyszące przyjmowane przed badaniem zostaną odnotowane za pomocą przeglądu karty przed włączeniem do badania.

Lek i placebo będą podawane doustnie w identycznych kapsułkach i wypełniaczu, dzięki czemu będą nie do odróżnienia. Pacjenci będą przyjmować badany środek raz dziennie przez osiem tygodni. Środek będzie podawany zgodnie ze schematem miareczkowania obejmującym jeden tydzień 1,5 mg dziennie, następnie jeden tydzień 3 mg dziennie, a następnie 4,5 mg dziennie przez pozostałe sześć tygodni. Dostosowanie dawki naltreksonu zostało opracowane w praktyce klinicznej i stanowiło podstawę naszej poprzedniej analizy retrospektywnej (Retrospective Analysis for Safety and Tolerability of Low Dose Naltrexone with a Novel Dosing Regimen), która została zaakceptowana do prezentacji plakatowej w American Society of Regional Anesthesiology i medycyny bólu w 2018 roku. Schemat ten został opracowany w celu zmniejszenia prawdopodobieństwa wystąpienia u pacjenta określonego działania niepożądanego związanego z konkretną dawką, a także z zamiarem określenia, jaka dawka działa najlepiej dla danego pacjenta. W badaniach klinicznych przetestowano LDN w dawce 3 mg/dobę lub 4,5 mg/dobę. O ile nam wiadomo, żadne badanie nie dotyczyło możliwości określenia przez pacjenta odpowiedzi na dawkę i miareczkowania dawki leku w celu uzyskania efektu. Ten schemat miareczkowania pozwala pacjentom kontrolować własną dawkę leku bez konieczności dzwonienia do biura lekarza w celu zmiany schematu. Po prostu pacjent zaczyna przyjmować najmniejszą dawkę, czyli kapsułkę 1,5 mg każdego wieczoru przez jeden tydzień. Jeśli pacjent doświadcza zakłóceń snu lub wyrazistych snów, może przełączać się z wieczora na poranek. Jeśli nie wystąpią żadne skutki uboczne, pacjent może zwiększyć dawkę do dwóch kapsułek (3,0 mg) wieczorem podczas drugiego tygodnia badania i ponownie przejść na poranne dawkowanie, jeśli wystąpią jakiekolwiek działania niepożądane. Wreszcie, pacjent może zwiększyć dawkę do maksymalnie 3 kapsułek (4,5 mg) wieczorem na początku trzeciego tygodnia badania i może przejść do dawkowania porannego, jeśli wystąpią u niego działania niepożądane leku. Elastyczność charakterystyczna dla tego schematu dawkowania ma na celu optymalizację potencjalnego działania leku i tolerancji podczas tego badania klinicznego, ponieważ stwierdzono, że jest on elastyczny i dobrze tolerowany w zastosowaniu klinicznym w naszej instytucji, gdzie schemat ten został dostosowany przez większość nasi dostawcy.

Placebo będzie podawane raz dziennie przez cztery tygodnie, łącznie przez 12 tygodni, włączając aktywny lek. Kolejność placebo i leku zostanie określona przez losowe przydzielenie pacjentów do jednej z dwóch krzyżujących się linii czasowych, jednej rozpoczynającej się od leku, drugiej rozpoczynającej się od placebo i przełączanej odpowiednio po 8 i 4 tygodniach. Lek/placebo będzie wydawany przez eksperymentalną aptekę i wysyłany pocztą w paczce bezpośrednio do pacjentów co 4 tygodnie. Pierwsze opakowanie będzie zawierało 4 fiolki po 7 kapsułek każda, butelki będą wyraźnie oznaczone: tydzień 1, tydzień 2, tydzień 3, tydzień 4, do przyjęcia w tej kolejności. Drugi pakiet będzie zawierał butelki z etykietami od 5 do 8 tygodnia, a trzeci pakiet z butelkami z etykietami od 9 do 12 tygodni.

Reakcja pacjenta zarówno na LDN, jak i placebo, jak również zgodność, będą śledzone poprzez ocenę cotygodniowych ankiet e-mailowych. Ankiety będą przeprowadzane za pośrednictwem REDCap na podstawie licencji instytucjonalnej Dartmouth, aby zapewnić zgodność z ustawą HIPAA i optymalną prywatność pacjentów. Pierwsza ankieta zostanie przeprowadzona osobiście na laptopie podczas rejestracji pacjenta. Następnie pacjent otrzyma e-mail z przypomnieniem za pośrednictwem REDCap, aby wypełnić cotygodniową ankietę. Cotygodniowa ankieta będzie składać się z następujących elementów:

• Kwestionariusz wskaźnika niepełnosprawności bólowej (PDI)
• Numeryczna skala ocen (NRS)
• Dowolna opcja tekstu dla zgłoszonych i niepożądanych skutków ubocznych
• Skala Katastrofizacji Bólu (PCS) — tylko badanie podstawowe
• Dowolna opcja tekstowa z prośbą o opisanie przez pacjenta oczekiwań lub celów związanych z nowym leczeniem — tylko ankieta wyjściowa Jeśli pacjent nie odpowie na ankietę, skontaktuje się z nim telefonicznie następnego dnia w celu wypełnienia ankiety. Jeśli nie można się z nimi skontaktować w ciągu następnych 24 godzin, ankieta zostanie uznana za pominiętą w tym tygodniu. W przypadku, gdy uczestnik uzyska co najmniej trzy kolejne pomyłki lub pięć całkowitych pominięć, zostanie uznany za znacząco niezgodnego i zostanie wypisany z badania. Będzie wyjątek od urlopu/urlopu, pacjent może skontaktować się z pielęgniarką, jeśli przewiduje nieobecność w ankiecie w tym tygodniu. Koordynator, badacz i apteka zostaną poinformowani tak szybko, jak to możliwe, a pacjent nie będzie już otrzymywać ankiet dotyczących leków ani e-maili. Uczestnicy będą mieli dane kontaktowe pielęgniarki prowadzącej badanie w celu zgłaszania wszelkich niepożądanych skutków ubocznych, a pod koniec badania skontaktują się z nimi telefonicznie w celu uzyskania informacji o wszelkich zdarzeniach niepożądanych.

Do tego badania nie jest potrzebny plan konwersji leku. Jedynym przeciwwskazaniem do tego badania jest jednoczesna terapia opioidami i osoby te zostaną wykluczone z badania.

Najczęstszym działaniem niepożądanym może być rozwój wyrazistych snów, wcześniejsze badania sugerują, że u niektórych pacjentów mogą wystąpić bóle głowy lub skurcze brzucha związane z przyjmowaniem LDN jako leku. Jednak częstość występowania jest podobna do przyjmowania placebo. Aby zmniejszyć prawdopodobieństwo i skalę ryzyka, badani będą zgłaszać wszelkie niepożądane skutki uboczne w cotygodniowej ankiecie, która będzie co tydzień przeglądana przez badacza. Uczestnicy będą mieli dostęp do kontaktu z koordynatorem badania w dowolnym momencie w przypadku obaw dotyczących zdarzeń niepożądanych. Nie ma części badania, które obejmowałyby stosowanie procedur niezgodnych ze standardem opieki w Dartmouth-Hitchcock Medical Center.