Naltrexone à faible dose pour le traitement de la neuropathie diabétique douloureuse

La conception de l'étude est un essai croisé randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo. Les sujets et les investigateurs resteront en aveugle pendant toute la durée de l'étude. Les sujets seront randomisés sous la direction de la pharmacie expérimentale et seront randomisés en groupes de 6 sujets, 3 étant affectés au groupe A et les 3 autres étant affectés au groupe B. Les informations de randomisation resteront sous la responsabilité de la pharmacie expérimentale jusqu'à la conclusion. de l'étude, qui sera levée en aveugle pendant l'étude pour la gestion de la dispersion appropriée des médicaments après la randomisation. Dans le cadre d'un essai croisé, tous les sujets seront exposés à la fois à l'agent expérimental et au placebo pendant 8 et 4 semaines, respectivement. Il n'y aura pas de période de sevrage afin d'aider à maintenir l'aveuglement.

L'agent expérimental dans cette étude est la naltrexone. La naltrexone est actuellement approuvée par la FDA pour le traitement de la dépendance à l'alcool et aux opioïdes à des doses de 50 mg par jour ou plus. Deux essais contrôlés par placebo impliquant 93 patients prenant REVIA (naltrexone) 50 mg par jour n'ont signalé aucun événement indésirable grave au cours des essais. Dans cette étude, le médicament sera utilisé de manière non conforme à des doses plus faibles pour traiter la douleur associée à la neuropathie diabétique. Le placebo sera utilisé pour cette étude comme contrôle. La durée maximale pendant laquelle un patient recevra un placebo est de 4 semaines. Aucun traitement médical antérieur et/ou concomitant ne sera collecté pendant l'étude. Les critères suivants décrivent quels médicaments/thérapies concomitants (y compris les thérapies de secours) sont autorisés/non autorisés pendant l'étude :

• Les médicaments à base d'opioïdes (y compris les thérapies de secours) ne sont pas autorisés pendant l'étude.
• Les nouvelles thérapies pharmacologiques contre la douleur qui n'ont pas été prises auparavant par le sujet ne sont pas autorisées pendant la période d'étude.
• Tous les médicaments non opioïdes de base (utilisation stable au début de l'étude) (y compris les thérapies de sauvetage) sont autorisés pendant l'étude.
• Les médicaments concomitants avant l'étude seront enregistrés via l'examen du dossier avant l'inscription.

Le médicament et le placebo seront administrés par voie orale via des gélules et une charge identiques, ce qui les rendra impossibles à distinguer. Les patients prendront l'agent expérimental une fois par jour pendant huit semaines. L'agent sera administré selon le schéma de titration consistant en une semaine à 1,5 mg par jour, suivie d'une semaine à 3 mg par jour, puis à 4,5 mg par jour pendant les six semaines restantes. Le titrage de la dose de naltrexone a été développé en utilisation clinique et a servi de base à notre précédente analyse rétrospective (Retrospective Analysis for Safety and Tolerability of Low Dose Naltrexone with a Novel Dosing Regimen) qui a été acceptée pour une présentation par affiche à l'American Society of Regional Anesthesiology et médecine de la douleur en 2018. Ce régime a été développé afin de réduire le risque qu'un patient développe un effet secondaire particulier avec sa dose particulière ainsi que dans le but d'identifier quelle dose fonctionnait le mieux pour un patient particulier. Les essais cliniques ont testé le LDN à 3 mg/jour ou à 4,5 mg/jour. Aucune étude, à notre connaissance, n'a examiné la capacité d'un patient à identifier une réponse à la dose et à titrer le médicament jusqu'à l'effet. Ce régime de titration permet aux patients de contrôler leur propre dose de médicament sans avoir besoin d'appeler le bureau de leur fournisseur pour modifier leur régime. Simplement, le patient commence à prendre la plus petite dose qui est une capsule de 1,5 mg chaque soir pendant une semaine. Si le patient éprouve des troubles du sommeil ou des rêves vifs, il peut passer du soir au matin. Si aucun effet secondaire ne se développe, le patient peut augmenter sa dose à deux gélules (3,0 mg) par soir pendant la deuxième semaine de l'essai et passer à nouveau à la dose du matin s'il développe des effets secondaires. Enfin, le patient peut augmenter sa dose jusqu'à un maximum de 3 capsules (4,5 mg) par soir au début de la troisième semaine de l'essai et peut passer à la dose du matin s'il développe des effets secondaires du médicament. La flexibilité inhérente à ce schéma posologique vise à optimiser l'effet potentiel du médicament et la tolérance au cours de cet essai clinique, car il s'est avéré flexible et bien toléré en utilisation clinique dans notre établissement où ce schéma a été adapté par la majorité des nos prestataires.

Le placebo sera administré une fois par jour pendant quatre semaines pour un total de 12 semaines, y compris le médicament actif. L'ordre du placebo et du médicament sera déterminé par la randomisation des sujets dans l'une des deux chronologies croisées, l'une commençant par le médicament, l'autre commençant par le placebo et changeant à 8 et 4 semaines, respectivement. Le médicament/placebo sera délivré par la pharmacie expérimentale et envoyé par la poste directement aux sujets toutes les 4 semaines. Le premier paquet contiendra 4 flacons de pilules avec 7 capsules chacun, les flacons seront clairement étiquetés semaine 1, semaine 2, semaine 3, semaine 4, à prendre dans cet ordre. Le deuxième paquet contiendra des bouteilles étiquetées des semaines 5 à 8 et le troisième paquet avec des bouteilles étiquetées des semaines 9 à 12.

La réponse des sujets à la fois au LDN et au placebo, ainsi que la conformité, seront suivies via l'évaluation des enquêtes hebdomadaires par e-mail. Les enquêtes seront menées via REDCap via la licence institutionnelle de Dartmouth pour garantir la conformité HIPAA et une confidentialité optimale des patients. Le premier sondage sera administré en personne sur un ordinateur portable lors de l'inscription du patient. Par la suite, le patient recevra un e-mail de rappel via REDCap pour compléter son enquête hebdomadaire. L'enquête hebdomadaire comprendra les éléments suivants :

• Questionnaire sur l'indice d'incapacité à la douleur (PDI)
• Échelle de notation numérique (NRS)
• Option de texte libre pour les effets secondaires signalés et indésirables
• Échelle de catastrophisation de la douleur (PCS) -- enquête de référence uniquement
• Option de texte libre pour demander au patient de décrire ses attentes ou ses objectifs pour le nouveau traitement -- enquête de base uniquement Si le sujet ne répond pas à l'enquête, il sera contacté le lendemain par téléphone pour répondre à l'enquête. S'il est impossible de les joindre au cours de la prochaine période de 24 heures, l'enquête sera considérée comme manquée pour cette semaine. Dans le cas où un sujet accumule au moins trois échecs consécutifs ou cinq échecs au total, il sera considéré comme significativement non conforme et sera désinscrit de l'étude. Il y aura une exception de vacances / vacances, le sujet peut contacter l'infirmière s'il prévoit s'absenter de l'enquête cette semaine-là. Le coordinateur, l'investigateur et la pharmacie seront informés dès que possible et le sujet ne recevra plus de médicaments ni d'enquêtes par e-mail. Les sujets auront les coordonnées de l'infirmière de l'étude pour signaler tout effet secondaire indésirable et seront contactés à la fin de l'étude par téléphone pour se renseigner sur tout événement indésirable.

Aucun plan de conversion médicamenteuse n'est nécessaire pour cette étude. La seule contre-indication pour cette étude si un traitement opioïde concomitant et ces sujets seront exclus de l'étude.

L'effet secondaire le plus courant peut être le développement de rêves vifs, des études antérieures suggèrent que certains patients peuvent avoir des maux de tête ou des crampes abdominales associés à leur prise de LDN comme médicament. Cependant, l'incidence est similaire à la prise d'un placebo. Pour réduire la probabilité et l'ampleur des risques, les sujets signaleront tout effet secondaire indésirable dans l'enquête hebdomadaire, qui sera examinée chaque semaine par l'investigateur. Les sujets auront accès à contacter le coordinateur de l'étude à tout moment avec des préoccupations concernant les événements indésirables. Aucune partie de l'étude n'implique l'utilisation de procédures incompatibles avec la norme de soins au Dartmouth-Hitchcock Medical Center.