Lavdose Naltrekson for behandling av smertefull diabetisk nevropati

Studiedesignet er en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, crossover-studie. Forsøkspersonene og etterforskerne vil forbli blindet så lenge studien varer. Forsøkspersonene vil bli randomisert under ledelse av undersøkelsesfarmasi og vil bli randomisert i grupper på 6 forsøkspersoner, hvor 3 blir tildelt gruppe A og de andre 3 blir tildelt gruppe B. Randomiseringsinformasjonen vil forbli under undersøkelsesfarmasy til konklusjonen av studien, som vil bli avblindet under studien for håndtering av passende medisinspredning etter randomisering. Som en crossover-studie vil alle forsøkspersoner bli eksponert for både undersøkelsesmidlet og placebo i henholdsvis 8 og 4 uker. Det vil ikke være noen utvaskingsperiode for å bidra til å opprettholde blendingen.

Undersøkelsesmidlet i denne studien er naltrekson. Naltrexone er for tiden FDA-godkjent for behandling av alkohol- og opioidavhengighet ved doser på 50 mg daglig eller høyere. To placebokontrollerte studier med 93 pasienter som tok REVIA (naltrexon) 50 mg daglig rapporterte ingen alvorlige bivirkninger i løpet av studiene. I denne studien vil stoffet bli brukt i en off-label kapasitet ved lavere doser for å behandle smerte forbundet med diabetisk nevropati. Placebo vil bli brukt for denne studien som en kontroll. Maksimal varighet en pasient vil få placebo er 4 uker. Ingen tidligere og/eller samtidige medisinske terapier vil bli samlet inn under studien. Følgende kriterier skisserer hvilke samtidige medisiner/terapier (inkludert redningsterapier) som er tillatt/ikke tillatt under studien:

• Opioidbaserte medisiner (inkludert redningsterapier) er ikke tillatt under studien.
• Nye farmakologiske terapier for smerte som ikke tidligere er tatt av forsøkspersonen er ikke tillatt i løpet av studieperioden.
• Enhver baseline (stabil bruk ved oppstart av studien) ikke-opioide medisiner (inkludert reddede terapier) er tillatt under studien.
• Samtidig medisinering før studien vil bli registrert via kartgjennomgang før påmelding.

Legemidlet og placebo vil bli administrert oralt via identiske kapsler og fyllstoff som gjør dem umulig å skille. Pasienter vil ta undersøkelsesmidlet en gang daglig i åtte uker. Midlet vil bli administrert etter titreringsregimet som består av en uke med 1,5 mg daglig, etterfulgt av en uke med 3 mg daglig, deretter 4,5 mg daglig i de resterende seks ukene. Dosetitreringen for naltrekson ble utviklet i klinisk bruk og var grunnlaget for vår tidligere retrospektive analyse (Retrospective Analysis for Safety and Tolerability of Low Dose Naltrexone with a Novel Dosing Regimen) som ble akseptert for en posterpresentasjon hos American Society of Regional Anesthesiology og smertemedisin i 2018. Dette regimet ble utviklet for å redusere sjansen for at en pasient utvikler en bestemt bivirkning med sin spesielle dose, så vel som med den hensikt å identifisere hvilken dose som fungerte best for en bestemt pasient. Kliniske studier har testet LDN ved enten 3 mg/dag eller 4,5 mg/dag. Ingen studie, så vidt vi vet, har sett på at en pasient kan identifisere en doserespons og titrere medisinen til effekt. Dette titreringsregimet lar pasienter kontrollere sin egen dose med medisiner uten å måtte ringe leverandørens kontor for å endre regimet. Pasienten begynner ganske enkelt å ta den minste dosen som er en 1,5 mg kapsel hver kveld i en uke. Hvis pasienten opplever søvnforstyrrelser eller livlige drømmer, kan de bytte fra kveld til morgen. Hvis ingen bivirkninger utvikles, kan pasienten øke dosen til to kapsler (3,0 mg) per kveld i løpet av den andre uken av forsøket og igjen bytte til morgendosering hvis de utvikler bivirkninger. Til slutt kan pasienten øke dosen til maksimalt 3 kapsler (4,5 mg) per kveld ved starten av den tredje uken av forsøket og kan gå over til morgendosering hvis de utvikler bivirkninger av stoffet. Fleksibiliteten som ligger i dette doseringsregimet er å optimalisere den potensielle effekten av medisinen og toleransen under denne kliniske utprøvingen ettersom den har vist seg å være fleksibel og godt tolerert i klinisk bruk ved vår institusjon hvor dette regimet har blitt tilpasset av de fleste av våre leverandører.

Placebo vil bli administrert én gang daglig i fire uker i totalt 12 uker inkludert det aktive legemidlet. Rekkefølgen av placebo og medikament vil bli bestemt ved randomisering av forsøkspersoner i en av to krysstidslinjer, en starter med stoffet, den andre starter med placebo og bytter ved henholdsvis 8 og 4 uker. Legemidlet/placeboet vil bli dispensert av undersøkelsesapotek og sendt i en pakke direkte til forsøkspersonene hver 4. uke. Den første pakken vil inneholde 4 pilleflasker med 7 kapsler hver, flasker vil være tydelig merket uke 1, uke 2, uke 3, uke 4, for å tas i den rekkefølgen. Den andre pakken vil inneholde flasker merket uke 5 til 8 og den tredje pakken med flasker merket uke 9 til 12.

Emnesvar på både LDN og placebo, samt overholdelse, vil bli sporet via vurdering av ukentlige e-postundersøkelser. Undersøkelsene vil bli utført via REDCap gjennom Dartmouths institusjonelle lisens for å sikre HIPAA-overholdelse og optimalt pasientvern. Den første undersøkelsen vil bli administrert personlig på en bærbar datamaskin når pasienten er påmeldt. Deretter vil pasienten få tilsendt en påminnelse via REDCap for å fullføre sin ukentlige undersøkelse. Den ukentlige undersøkelsen vil bestå av følgende komponenter:

• Pain Disability Index Questionnaire (PDI)
• Numerisk vurderingsskala (NRS)
• Fritekstalternativ for rapporterte og uønskede bivirkninger
• Pain Catastrophizing Scale (PCS) -- bare grunnlinjeundersøkelse
• Fritekstalternativ for spørsmål som ber pasienten om å beskrive sine forventninger eller mål for den nye behandlingen -- bare grunnlinjeundersøkelse Hvis forsøkspersonen ikke svarer på undersøkelsen, vil de bli kontaktet neste dag på telefon for å fullføre undersøkelsen. Hvis de ikke kan nås i løpet av den neste 24-timersperioden, vil undersøkelsen bli ansett som ubesvart for den uken. I tilfelle et emne påløper minst tre påfølgende bom eller fem totalt bom, anses de som vesentlig ikke-kompatible og vil bli avmeldt fra studien. Det vil være ferie-/ferieunntak, forsøkspersonen kan kontakte sykepleier ved påvente av fravær fra undersøkelsen den uken. Koordinator, utreder og apotek vil bli informert så snart som mulig og forsøkspersonen vil ikke lenger motta medisiner eller e-postundersøkelser. Forsøkspersonene vil ha kontaktinformasjon for sykepleieren i studien for å rapportere eventuelle uønskede bivirkninger, og vil bli kontaktet på slutten av studien på telefon for å spørre om eventuelle uønskede hendelser.

Det er ingen plan for omdannelse av medikamenter nødvendig for denne studien. Den eneste kontraindikasjonen for denne studien dersom samtidig opioidbehandling og disse forsøkspersonene vil bli ekskludert fra studien.

Den vanligste bivirkningen kan være utvikling av livlige drømmer, tidligere studier tyder på at noen pasienter kan ha utbruddet av hodepine eller magekramper forbundet med at de tar LDN som medisin. Imidlertid ligner forekomsten på å ta placebo. For å redusere sannsynligheten og omfanget av risiko vil forsøkspersonene rapportere eventuelle uønskede bivirkninger i den ukentlige undersøkelsen, som vil bli gjennomgått ukentlig av etterforskeren. Forsøkspersoner vil ha tilgang til å kontakte studiekoordinatoren når som helst med bekymringer angående uønskede hendelser. Det er ingen deler av studien som involverer bruk av prosedyrer som er inkonsistente med standarden for omsorg ved Dartmouth-Hitchcock Medical Center.