Naltrexona en dosis bajas para el tratamiento de la neuropatía diabética dolorosa

El diseño del estudio es un ensayo cruzado, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. Los sujetos y los investigadores permanecerán cegados durante la duración del estudio. Los sujetos se aleatorizarán bajo la dirección de la farmacia en investigación y se aleatorizarán en grupos de 6 sujetos, 3 se asignarán al Grupo A y los otros 3 se asignarán al Grupo B. La información de aleatorización permanecerá bajo el control de la Farmacia en investigación hasta la conclusión. del estudio, que no estarán cegados durante el estudio para el manejo de la distribución adecuada de medicamentos después de la aleatorización. Como ensayo cruzado, todos los sujetos estarán expuestos tanto al agente en investigación como al placebo durante 8 y 4 semanas, respectivamente. No habrá período de lavado para ayudar a mantener el cegamiento.

El agente en investigación en este estudio es la naltrexona. La naltrexona está actualmente aprobada por la FDA para el tratamiento de la dependencia del alcohol y los opiáceos en dosis de 50 mg diarios o más. Dos ensayos controlados con placebo en los que participaron 93 pacientes que tomaban REVIA (naltrexona) 50 mg diarios no informaron eventos adversos graves durante el transcurso de los ensayos. En este estudio, el fármaco se utilizará fuera de lo indicado en la etiqueta en dosis más bajas para tratar el dolor asociado con la neuropatía diabética. El placebo se utilizará para este estudio como control. La duración máxima de tiempo que un paciente recibirá placebo es de 4 semanas. No se recopilarán tratamientos médicos previos y/o concomitantes durante el estudio. Los siguientes criterios describen qué medicamentos/terapias concomitantes (incluidas las terapias de rescate) están permitidos/no permitidos durante el estudio:

• Los medicamentos a base de opioides (incluidas las terapias de rescate) no están permitidos durante el estudio.
• No se permiten nuevas terapias farmacológicas para el dolor que el sujeto no haya tomado previamente durante el período de estudio.
• Se permite cualquier medicación no opioide de referencia (uso estable al inicio del estudio) (incluidas las terapias de rescate) durante el estudio.
• Los medicamentos concomitantes previos al estudio se registrarán mediante la revisión del historial antes de la inscripción.

El fármaco y el placebo se administrarán por vía oral a través de cápsulas idénticas y un relleno que los hará indistinguibles. Los pacientes tomarán el agente en investigación una vez al día durante ocho semanas. El agente se administrará siguiendo el régimen de titulación que consiste en una semana con 1,5 mg al día, seguido de una semana con 3 mg al día y luego 4,5 mg al día durante las seis semanas restantes. La titulación de la dosis de naltrexona se desarrolló en uso clínico y fue la base de nuestro análisis retrospectivo anterior (Análisis retrospectivo de seguridad y tolerabilidad de dosis bajas de naltrexona con un régimen de dosificación novedoso) que fue aceptado para una presentación de póster en la Sociedad Estadounidense de Anestesiología Regional. y Medicina del Dolor en 2018. Este régimen se desarrolló para reducir la posibilidad de que un paciente desarrolle un efecto secundario particular con su dosis particular, así como con la intención de identificar qué dosis funcionó mejor para un paciente en particular. Los ensayos clínicos han probado LDN en 3 mg/día o 4,5 mg/día. Ningún estudio, hasta donde sabemos, ha buscado que un paciente sea capaz de identificar una respuesta a la dosis y ajustar el medicamento al efecto. Este régimen de titulación permite a los pacientes controlar su propia dosis de medicación sin necesidad de llamar al consultorio de su proveedor para cambiar su régimen. Simplemente, el paciente comienza a tomar la dosis más pequeña, que es una cápsula de 1,5 mg cada noche durante una semana. Si el paciente experimenta interrupción del sueño o sueños vívidos, puede cambiar de la noche a la mañana. Si no se desarrollan efectos secundarios, el paciente puede aumentar su dosis a dos cápsulas (3,0 mg) por noche durante la segunda semana del ensayo y volver a cambiar a la dosis de la mañana si presenta algún efecto secundario. Por último, el paciente puede aumentar su dosis hasta un máximo de 3 cápsulas (4,5 mg) por noche al comienzo de la tercera semana del ensayo y puede pasar a la dosis matutina si presenta efectos secundarios del medicamento. La flexibilidad inherente a este régimen de dosificación es para optimizar el efecto potencial del medicamento y la tolerancia durante este ensayo clínico, ya que se ha encontrado que es flexible y bien tolerado en el uso clínico en nuestra institución, donde este régimen ha sido adaptado por la mayoría de los nuestros proveedores.

El placebo se administrará una vez al día durante cuatro semanas durante un total de 12 semanas, incluido el fármaco activo. El orden del placebo y el fármaco se determinará mediante la aleatorización de los sujetos en una de dos líneas de tiempo cruzadas, una comenzando con el fármaco, la otra comenzando con el placebo y cambiando a las 8 y 4 semanas, respectivamente. El fármaco/placebo será dispensado por una farmacia en investigación y enviado por correo en un paquete directamente a los sujetos cada 4 semanas. El primer paquete contendrá 4 frascos de píldoras con 7 cápsulas cada uno, los frascos estarán claramente etiquetados semana 1, semana 2, semana 3, semana 4, para tomarse en ese orden. El segundo paquete contendrá botellas etiquetadas de las semanas 5 a 8 y el tercer paquete con botellas etiquetadas de las semanas 9 a 12.

La respuesta del sujeto tanto a la LDN como al placebo, así como el cumplimiento, se rastreará mediante la evaluación de encuestas semanales por correo electrónico. Las encuestas se realizarán a través de REDCap a través de la licencia institucional de Dartmouth para garantizar el cumplimiento de HIPAA y la privacidad óptima del paciente. La primera encuesta se administrará en persona en una computadora portátil cuando el paciente esté inscrito. Posteriormente, se le enviará al paciente un correo electrónico de recordatorio a través de REDCap para completar su encuesta semanal. La encuesta semanal constará de los siguientes componentes:

• Cuestionario del índice de discapacidad del dolor (PDI)
• Escala de calificación numérica (NRS)
• Opción de texto libre para efectos secundarios adversos e informados
• Escala de catastrofización del dolor (PCS): solo encuesta de referencia
• Opción de texto libre para pedirle al paciente que describa sus expectativas u objetivos para el nuevo tratamiento: solo encuesta de referencia Si el sujeto no responde a la encuesta, se lo contactará al día siguiente por teléfono para completar la encuesta. Si no es posible comunicarse con ellos durante el siguiente período de 24 horas, se considerará que no se realizó la encuesta para esa semana. En el caso de que un sujeto acumule al menos tres errores consecutivos o cinco errores totales, se considerará que no cumple significativamente y se le dará de baja del estudio. Habrá una excepción de días feriados/vacaciones, el sujeto puede comunicarse con la enfermera si prevé una ausencia de la encuesta esa semana. El coordinador, el investigador y la farmacia serán informados lo antes posible y el sujeto ya no recibirá medicamentos ni encuestas por correo electrónico. Los sujetos tendrán la información de contacto de la enfermera del estudio para informar cualquier efecto secundario adverso y serán contactados por teléfono al final del estudio para preguntar sobre cualquier evento adverso.

No se necesita un plan de conversión de medicamentos para este estudio. La única contraindicación para este estudio si la terapia opioide concomitante y esos sujetos serán excluidos del estudio.

El efecto secundario más común puede ser el desarrollo de sueños vívidos, estudios previos sugieren que algunos pacientes pueden tener la aparición de dolores de cabeza o calambres abdominales asociados con la toma de LDN como medicamento. Sin embargo, la incidencia es similar a tomar un placebo. Para disminuir la probabilidad y la magnitud de los riesgos, los sujetos informarán cualquier efecto secundario adverso en la encuesta semanal, que será revisada semanalmente por el investigador. Los sujetos tendrán acceso para comunicarse con el coordinador del estudio en cualquier momento con inquietudes sobre eventos adversos. No hay partes del estudio que involucren el uso de procedimientos que sean inconsistentes con el estándar de atención en Dartmouth-Hitchcock Medical Center.