Lage dosis naltrexon voor de behandeling van pijnlijke diabetische neuropathie

De onderzoeksopzet is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, cross-over studie. De proefpersonen en onderzoekers blijven geblindeerd voor de duur van het onderzoek. Proefpersonen worden gerandomiseerd onder leiding van de onderzoeksapotheek en worden gerandomiseerd in groepen van 6 proefpersonen, waarvan er 3 worden toegewezen aan groep A en de andere 3 worden toegewezen aan groep B. De randomisatie-informatie blijft onder de bevoegdheid van onderzoeksapotheek tot de conclusie van de studie, die tijdens de studie zullen worden gedeblindeerd voor het beheer van de juiste medicatieverspreiding na randomisatie. Als cross-over studie zullen alle proefpersonen gedurende respectievelijk 8 en 4 weken worden blootgesteld aan zowel het onderzoeksmiddel als placebo. Er zal geen uitwasperiode zijn om de verblinding te behouden.

Het onderzoeksmiddel in deze studie is naltrexon. Naltrexon is momenteel door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van alcohol- en opioïdenafhankelijkheid bij doses van 50 mg per dag of hoger. Twee placebogecontroleerde onderzoeken met 93 patiënten die REVIA (naltrexon) 50 mg per dag gebruikten, rapporteerden geen ernstige bijwerkingen tijdens de onderzoeken. In deze studie zal het medicijn off-label worden gebruikt in lagere doses om pijn geassocieerd met diabetische neuropathie te behandelen. Placebo zal voor deze studie als controle worden gebruikt. De maximale tijdsduur dat een patiënt een placebo krijgt, is 4 weken. Tijdens het onderzoek worden geen eerdere en/of gelijktijdige medische therapieën verzameld. De volgende criteria geven aan welke gelijktijdige geneesmiddelen/therapieën (inclusief reddingstherapieën) wel/niet zijn toegestaan ​​tijdens het onderzoek:

• Geneesmiddelen op basis van opioïden (inclusief reddingstherapieën) zijn niet toegestaan ​​tijdens het onderzoek.
• Nieuwe farmacologische therapieën voor pijn die niet eerder door de proefpersoon zijn gebruikt, zijn tijdens de onderzoeksperiode niet toegestaan.
• Elke basislijn (stabiel gebruik bij aanvang van de studie) niet-opioïde medicatie (inclusief 'rescueed'-therapieën) is toegestaan ​​tijdens de studie.
• Gelijktijdige medicatie voorafgaand aan de studie zal vóór inschrijving worden geregistreerd via een overzicht van de dossiers.

Het medicijn en de placebo worden oraal toegediend via identieke capsules en vulmiddel waardoor ze niet van elkaar te onderscheiden zijn. Patiënten nemen het onderzoeksmiddel eenmaal daags gedurende acht weken. Het middel zal worden toegediend volgens het titratieregime bestaande uit één week met 1,5 mg per dag, gevolgd door één week met 3 mg per dag en vervolgens 4,5 mg per dag gedurende de resterende zes weken. De dosistitratie voor naltrexon is ontwikkeld voor klinisch gebruik en vormde de basis voor onze eerdere retrospectieve analyse (Retrospective Analysis for Safety and Tolerability of Low Dose Naltrexone with a Novel Dosing Regimen) die werd geaccepteerd voor een posterpresentatie bij de American Society of Regional Anesthesiology en pijngeneeskunde in 2018. Dit regime is ontwikkeld om de kans te verkleinen dat een patiënt een bepaalde bijwerking ontwikkelt met zijn specifieke dosis en met de bedoeling om vast te stellen welke dosis het beste werkte voor een bepaalde patiënt. Klinische onderzoeken hebben LDN getest op 3 mg/dag of 4,5 mg/dag. Voor zover wij weten, is er in geen enkele studie gekeken of een patiënt in staat was om een ​​dosisrespons te identificeren en de medicatie te titreren tot het effect. Met dit titratieregime kunnen patiënten hun eigen dosis medicatie regelen zonder dat ze het kantoor van hun leverancier hoeven te bellen om hun regime te wijzigen. Gewoon, de patiënt begint met het innemen van de kleinste dosis, namelijk een capsule van 1,5 mg elke avond gedurende een week. Als de patiënt een verstoring van de slaap of levendige dromen ervaart, kan hij van de avond naar de ochtend overschakelen. Als er geen bijwerkingen optreden, kan de patiënt tijdens de tweede week van de proef zijn dosis verhogen tot twee capsules (3,0 mg) per avond en weer overschakelen op ochtenddosering als er bijwerkingen optreden. Ten slotte kan de patiënt zijn dosis verhogen tot het maximum van 3 capsules (4,5 mg) per avond aan het begin van de derde week van de proef en kan hij overgaan op ochtenddosering als hij bijwerkingen van het geneesmiddel krijgt. De flexibiliteit die inherent is aan dit doseringsregime is om het potentiële effect van de medicatie en tolerantie tijdens deze klinische studie te optimaliseren, aangezien is gebleken dat het flexibel is en goed wordt verdragen bij klinisch gebruik in onze instelling, waar dit regime door de meerderheid van de patiënten is aangepast. onze aanbieders.

Placebo zal gedurende vier weken eenmaal daags worden toegediend gedurende in totaal 12 weken inclusief het actieve geneesmiddel. De volgorde van placebo en geneesmiddel zal worden bepaald door randomisatie van proefpersonen in een van de twee gekruiste tijdlijnen, één beginnend met het geneesmiddel, de andere beginnend met de placebo en schakelen na respectievelijk 8 en 4 weken. Het medicijn/placebo wordt verstrekt door de onderzoeksapotheek en elke 4 weken in een pakket rechtstreeks naar de proefpersonen gestuurd. Het eerste pakket bevat 4 pillenflessen met elk 7 capsules, flessen zullen duidelijk gelabeld zijn week 1, week 2, week 3, week 4, in te nemen in die volgorde. Het tweede pakket bevat flessen met het label week 5 tot en met 8 en het derde pakket met flessen met het label week 9 tot en met 12.

De respons van proefpersonen op zowel LDN als placebo, evenals naleving, zal worden gevolgd via beoordeling van wekelijkse e-mailenquêtes. De enquêtes zullen worden uitgevoerd via REDCap via de institutionele licentie van Dartmouth om HIPAA-naleving en optimale privacy van de patiënt te garanderen. De eerste enquête wordt persoonlijk afgenomen op een laptop wanneer de patiënt is ingeschreven. Vervolgens ontvangt de patiënt via REDCap een herinneringsmail om de wekelijkse enquête in te vullen. Het wekelijkse onderzoek bestaat uit de volgende onderdelen:

• Pain Disability Index Vragenlijst (PDI)
• Numerieke beoordelingsschaal (NRS)
• Vrije tekstoptie voor gemelde en nadelige bijwerkingen
• Pain Catastrophizing Scale (PCS) - alleen basisonderzoek
• Vrije tekstoptie om de patiënt te vragen zijn verwachtingen of doelen voor de nieuwe behandeling te beschrijven - alleen basisonderzoek Als de proefpersoon niet reageert op het onderzoek, wordt er de volgende dag telefonisch contact met hem opgenomen om het onderzoek in te vullen. Als ze de volgende 24 uur niet bereikbaar zijn, wordt de enquête voor die week als gemist beschouwd. In het geval dat een proefpersoon ten minste drie opeenvolgende missers of vijf totale missers oploopt, wordt hij beschouwd als aanzienlijk niet-conform en wordt hij uitgeschreven voor het onderzoek. Er is een vakantie-uitzondering, de proefpersoon kan contact opnemen met de verpleegkundige als hij die week verwacht afwezig te zijn bij het onderzoek. De coördinator, onderzoeker en apotheek worden zo snel mogelijk op de hoogte gebracht en de proefpersoon ontvangt geen medicatie of e-mailenquêtes meer. Proefpersonen zullen contactgegevens hebben voor de onderzoeksverpleegkundige om eventuele nadelige bijwerkingen te melden en zullen aan het einde van het onderzoek telefonisch worden gecontacteerd om te informeren naar eventuele bijwerkingen.

Er is geen medicijnconversieplan nodig voor deze studie. De enige contra-indicatie voor dit onderzoek is als gelijktijdige opioïdtherapie en die proefpersonen worden uitgesloten van het onderzoek.

De meest voorkomende bijwerking is de ontwikkeling van levendige dromen. Eerdere studies suggereren dat sommige patiënten hoofdpijn of buikkrampen kunnen krijgen die verband houden met het gebruik van LDN als medicijn. De incidentie is echter vergelijkbaar met het gebruik van een placebo. Om de kans op en de omvang van de risico's te verkleinen, zullen de proefpersonen eventuele nadelige bijwerkingen melden in de wekelijkse enquête, die wekelijks door de onderzoeker zal worden beoordeeld. Proefpersonen hebben te allen tijde toegang om contact op te nemen met de studiecoördinator met zorgen over bijwerkingen. Er zijn geen delen van het onderzoek waarbij procedures worden gebruikt die niet stroken met de zorgstandaard in het Dartmouth-Hitchcock Medical Center.