Низкие дозы налтрексона для лечения болезненной диабетической невропатии

Дизайн исследования представляет собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование. Субъекты и исследователи останутся слепыми на время исследования. Субъекты будут рандомизированы под руководством исследовательской аптеки и будут рандомизированы в группы по 6 субъектов, 3 из которых будут отнесены к группе A, а остальные 3 — к группе B. Информация о рандомизации останется в компетенции исследовательской аптеки до заключения. исследования, которые будут раскрыты во время исследования для управления соответствующим распределением лекарств после рандомизации. В качестве перекрестного испытания все субъекты будут подвергаться воздействию как исследуемого агента, так и плацебо в течение 8 и 4 недель соответственно. Не будет периода вымывания, чтобы помочь поддерживать ослепление.

Исследуемым агентом в этом исследовании является налтрексон. Налтрексон в настоящее время одобрен FDA для лечения алкогольной и опиоидной зависимости в дозах 50 мг в день или выше. В двух плацебо-контролируемых исследованиях с участием 93 пациентов, принимавших REVIA (налтрексон) по 50 мг в день, не было зарегистрировано серьезных нежелательных явлений в ходе испытаний. В этом исследовании препарат будет использоваться не по прямому назначению в более низких дозах для лечения боли, связанной с диабетической невропатией. В этом исследовании в качестве контроля будет использоваться плацебо. Максимальная продолжительность времени, в течение которого пациент будет получать плацебо, составляет 4 недели. Во время исследования не будет собираться информация о предшествующих и/или сопутствующих медицинских терапиях. Следующие критерии определяют, какие сопутствующие лекарственные средства/терапия (включая неотложную терапию) разрешены/не разрешены во время исследования:

• Лекарства на основе опиоидов (включая спасательную терапию) не допускаются во время исследования.
• Новые фармакологические методы лечения боли, ранее не применявшиеся субъектом, не допускаются в течение периода исследования.
• Во время исследования разрешены любые базовые (стабильное использование в начале исследования) неопиоидные препараты (включая спасательную терапию).
• Прием сопутствующих препаратов до начала исследования будет регистрироваться с помощью обзора карты перед зачислением.

Препарат и плацебо будут вводиться перорально через идентичные капсулы и наполнитель, что сделает их неразличимыми. Пациенты будут принимать исследуемый агент один раз в день в течение восьми недель. Препарат будет вводиться по схеме титрования, состоящей из одной недели по 1,5 мг в день, затем одной недели по 3 мг в день, затем по 4,5 мг в день в течение оставшихся шести недель. Титрование дозы налтрексона было разработано для клинического применения и легло в основу нашего предыдущего ретроспективного анализа (Ретроспективный анализ безопасности и переносимости низких доз налтрексона с новым режимом дозирования), который был принят для стендовой презентации в Американском обществе регионарной анестезиологии. и Медицина боли в 2018 году. Этот режим был разработан для того, чтобы уменьшить вероятность развития у пациента определенного побочного эффекта при применении его конкретной дозы, а также с целью определить, какая доза лучше всего работает для каждого конкретного пациента. Клинические испытания тестировали LDN в дозе 3 мг/день или 4,5 мг/день. Насколько нам известно, ни одно исследование не рассматривало вопрос о том, чтобы пациент мог определить реакцию на дозу и титровать лекарство до достижения эффекта. Этот режим титрования позволяет пациентам самостоятельно контролировать дозу лекарства без необходимости звонить в офис своего врача, чтобы изменить режим. Просто пациент начинает принимать наименьшую дозу, которая составляет капсулу 1,5 мг каждый вечер в течение одной недели. Если у больного наблюдаются нарушения сна или яркие сновидения, они могут переключаться с вечера на утро. Если побочные эффекты не развиваются, пациент может увеличить дозу до двух капсул (3,0 мг) вечером в течение второй недели исследования и снова перейти на утренний прием, если у него разовьются какие-либо побочные эффекты. Наконец, пациент может увеличить свою дозу до максимум 3 капсул (4,5 мг) вечером в начале третьей недели исследования и может перейти на утренний прием, если у него появятся побочные эффекты препарата. Гибкость, присущая этому режиму дозирования, предназначена для оптимизации потенциального эффекта лекарства и переносимости во время этого клинического испытания, поскольку было обнаружено, что он является гибким и хорошо переносимым при клиническом использовании в нашем учреждении, где этот режим был адаптирован большинством наши провайдеры.

Плацебо будет вводиться один раз в день в течение четырех недель, в общей сложности 12 недель, включая активное лекарство. Порядок приема плацебо и препарата будет определяться путем рандомизации субъектов в одну из двух пересекающихся временных рамок, одна из которых начинается с препарата, другая начинается с плацебо и переключается через 8 и 4 недели соответственно. Лекарство/плацебо будет выдаваться исследовательской аптекой и отправляться в пакете непосредственно субъектам каждые 4 недели. Первый пакет будет содержать 4 флакона с 7 капсулами в каждом, флаконы будут четко обозначены как неделя 1, неделя 2, неделя 3, неделя 4, которые следует принимать в указанном порядке. Второй пакет будет содержать бутылки с маркировкой недель с 5 по 8, а третий пакет с бутылками с маркировкой недель с 9 по 12.

Ответ субъектов как на LDN, так и на плацебо, а также соблюдение требований будут отслеживаться посредством оценки еженедельных опросов по электронной почте. Опросы будут проводиться через REDCap по институциональной лицензии Дартмута, чтобы обеспечить соответствие HIPAA и оптимальную конфиденциальность пациентов. Первый опрос будет проводиться лично на ноутбуке при регистрации пациента. Впоследствии через REDCap пациенту будет отправлено электронное письмо с напоминанием о необходимости заполнить еженедельный опрос. Еженедельный опрос будет состоять из следующих компонентов:

• Анкета индекса боли и инвалидности (PDI)
• Числовая рейтинговая шкала (NRS)
• Опция произвольного текста для сообщений о нежелательных побочных эффектах
• Шкала катастрофизации боли (PCS) — только базовое исследование
• Опция произвольного текста для подсказки пациенту, чтобы он описал свои ожидания или цели в отношении нового лечения — только базовый опрос. Если субъект не ответит на опрос, с ним свяжутся на следующий день по телефону для завершения опроса. Если с ними не удастся связаться в течение следующих 24 часов, опрос будет считаться пропущенным на этой неделе. В случае, если субъект получает по крайней мере три последовательных промаха или пять полных промахов, он считается значительно несоответствующим требованиям и будет исключен из исследования. Будет исключение для выходных/отпусков, субъект может связаться с медсестрой, если ожидает отсутствия на обследовании на этой неделе. Координатор, исследователь и аптека будут проинформированы как можно скорее, и субъект больше не будет получать лекарства или опросы по электронной почте. Субъекты будут иметь контактную информацию для исследовательской медсестры, чтобы сообщить о любых неблагоприятных побочных эффектах, и с ними свяжутся в конце исследования по телефону, чтобы узнать о любых неблагоприятных событиях.

Для этого исследования не требуется план конверсии препарата. Единственное противопоказание для этого исследования, если сопутствующая опиоидная терапия и эти субъекты будут исключены из исследования.

Наиболее частым побочным эффектом может быть появление ярких снов. Предыдущие исследования показывают, что у некоторых пациентов могут возникать головные боли или спазмы в животе, связанные с приемом ЛДН в качестве лекарства. Однако заболеваемость аналогична приему плацебо. Чтобы уменьшить вероятность и величину рисков, субъекты будут сообщать о любых неблагоприятных побочных эффектах в еженедельном опросе, который будет еженедельно просматриваться исследователем. Субъекты будут иметь возможность связаться с координатором исследования в любое время, если у них возникнут опасения относительно нежелательных явлений. В исследовании нет частей, в которых используются процедуры, несовместимые со стандартом медицинской помощи в Медицинском центре Дартмут-Хичкок.