Naltrexone a basso dosaggio per il trattamento della neuropatia diabetica dolorosa

Il disegno dello studio è uno studio crossover randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. I soggetti e gli investigatori rimarranno ciechi per tutta la durata dello studio. I soggetti saranno randomizzati sotto la direzione della farmacia sperimentale e saranno randomizzati in gruppi di 6 soggetti con 3 assegnati al gruppo A e gli altri 3 assegnati al gruppo B. Le informazioni sulla randomizzazione rimarranno di competenza della farmacia sperimentale fino alla conclusione dello studio, che sarà aperto durante lo studio per la gestione dell'appropriata dispersione del farmaco dopo la randomizzazione. Come sperimentazione crossover, tutti i soggetti saranno esposti sia all'agente sperimentale che al placebo rispettivamente per 8 e 4 settimane. Non ci sarà alcun periodo di sospensione per aiutare a mantenere l'accecamento.

L'agente sperimentale in questo studio è il naltrexone. Il naltrexone è attualmente approvato dalla FDA per il trattamento della dipendenza da alcol e oppioidi a dosi di 50 mg al giorno o superiori. Due studi controllati con placebo che hanno coinvolto 93 pazienti che assumevano REVIA (naltrexone) 50 mg al giorno non hanno riportato eventi avversi gravi nel corso degli studi. In questo studio, il farmaco verrà utilizzato in modalità off-label a dosi più basse per trattare il dolore associato alla neuropatia diabetica. Il placebo verrà utilizzato per questo studio come controllo. La durata massima del tempo in cui un paziente riceverà il placebo è di 4 settimane. Durante lo studio non verranno raccolte terapie mediche precedenti e/o concomitanti. I seguenti criteri delineano quali medicinali/terapie concomitanti (comprese le terapie di salvataggio) sono consentiti/non consentiti durante lo studio:

• I medicinali a base di oppioidi (comprese le terapie di salvataggio) non sono consentiti durante lo studio.
• Durante il periodo di studio non sono ammesse nuove terapie farmacologiche per il dolore non precedentemente assunte dal soggetto.
• Durante lo studio è consentito qualsiasi farmaco non oppioide al basale (uso stabile all'inizio dello studio) (comprese le terapie salvate).
• I farmaci concomitanti pre-studio verranno registrati tramite la revisione della cartella prima dell'arruolamento.

Il farmaco e il placebo verranno somministrati per via orale tramite capsule e riempitivi identici che li renderanno indistinguibili. I pazienti assumeranno l'agente sperimentale una volta al giorno per otto settimane. L'agente verrà somministrato seguendo il regime di titolazione consistente in una settimana a 1,5 mg al giorno, seguita da una settimana di 3 mg al giorno, quindi 4,5 mg al giorno per le restanti sei settimane. La titolazione della dose per il naltrexone è stata sviluppata nell'uso clinico ed è stata la base per la nostra precedente analisi retrospettiva (Retrospective Analysis for Safety and Tolerability of Low Dose Naltrexone with a Novel Dosing Regimen) che è stata accettata per una presentazione poster presso l'American Society of Regional Anesthesiology e Medicina del Dolore nel 2018. Questo regime è stato sviluppato per ridurre la possibilità che un paziente sviluppi un particolare effetto collaterale con la sua particolare dose, nonché con l'intento di identificare quale dose ha funzionato meglio per un particolare paziente. Gli studi clinici hanno testato LDN a 3 mg/giorno o 4,5 mg/giorno. Nessuno studio, a nostra conoscenza, ha esaminato la capacità di un paziente di identificare una risposta alla dose e di titolare il farmaco per ottenere l'effetto. Questo regime di titolazione consente ai pazienti di controllare la propria dose di farmaco senza dover chiamare l'ufficio del fornitore per modificare il proprio regime. Semplicemente, il paziente inizia a prendere la dose più piccola che è una capsula da 1,5 mg ogni sera per una settimana. Se il paziente sperimenta interruzioni del sonno o sogni vividi, può passare dalla sera alla mattina. Se non si sviluppano effetti collaterali, il paziente può aumentare la dose a due capsule (3,0 mg) a sera durante la seconda settimana della sperimentazione e passare nuovamente alla dose mattutina se sviluppa effetti collaterali. Infine, il paziente può aumentare la dose fino a un massimo di 3 capsule (4,5 mg) a sera all'inizio della terza settimana della sperimentazione e può passare alla somministrazione mattutina se sviluppa effetti collaterali del farmaco. La flessibilità insita in questo regime di dosaggio è quella di ottimizzare l'effetto potenziale del farmaco e la tolleranza durante questo studio clinico poiché è stato trovato flessibile e ben tollerato nell'uso clinico presso la nostra istituzione dove questo regime è stato adattato dalla maggior parte dei nostri fornitori.

Il placebo verrà somministrato una volta al giorno per quattro settimane per un totale di 12 settimane compreso il farmaco attivo. L'ordine del placebo e del farmaco sarà determinato dalla randomizzazione dei soggetti in una delle due linee temporali incrociate, una che inizia con il farmaco, l'altra che inizia con il placebo e cambia rispettivamente a 8 e 4 settimane. Il farmaco/placebo verrà dispensato dalla farmacia sperimentale e spedito in un pacchetto direttamente ai soggetti ogni 4 settimane. Il primo pacchetto conterrà 4 flaconi di pillole con 7 capsule ciascuno, i flaconi saranno chiaramente etichettati settimana 1, settimana 2, settimana 3, settimana 4, da prendere in questo ordine. Il secondo pacchetto conterrà flaconi etichettati dalla settimana 5 all'8 e il terzo pacchetto con flaconi etichettati dalla settimana 9 alla 12.

La risposta del soggetto sia a LDN che al placebo, così come la conformità, verrà monitorata tramite la valutazione dei sondaggi settimanali via e-mail. I sondaggi saranno condotti tramite REDCap attraverso la licenza istituzionale di Dartmouth per garantire la conformità HIPAA e la privacy ottimale del paziente. Il primo sondaggio sarà amministrato di persona su un laptop quando il paziente è arruolato. Successivamente al paziente verrà inviata un'e-mail di promemoria tramite REDCap per completare il sondaggio settimanale. Il sondaggio settimanale sarà composto dai seguenti componenti:

• Questionario sull'indice di disabilità del dolore (PDI)
• Scala di valutazione numerica (NRS)
• Opzione di testo libero per effetti collaterali segnalati e avversi
• Pain Catastrophizing Scale (PCS) -- solo indagine di riferimento
• Opzione di testo libero per chiedere al paziente di descrivere le proprie aspettative o obiettivi per il nuovo trattamento - solo sondaggio di base Se il soggetto non risponde al sondaggio, verrà contattato telefonicamente il giorno successivo per completare il sondaggio. Se non possono essere raggiunti durante il prossimo periodo di 24 ore, il sondaggio sarà considerato perso per quella settimana. Nel caso in cui un soggetto maturi almeno tre mancanze consecutive o cinque mancanze totali, sarà considerato significativamente non conforme e sarà cancellato dallo studio. Ci sarà un'eccezione di ferie/vacanze, il soggetto può contattare l'infermiere se anticipa l'assenza dal sondaggio quella settimana. Il coordinatore, il ricercatore e la farmacia saranno informati il ​​prima possibile e il soggetto non riceverà più farmaci o sondaggi via e-mail. I soggetti avranno le informazioni di contatto per l'infermiere dello studio per segnalare eventuali effetti collaterali avversi e saranno contattati telefonicamente alla fine dello studio per informazioni su eventuali eventi avversi.

Non è necessario un piano di conversione del farmaco per questo studio. L'unica controindicazione per questo studio se la terapia concomitante con oppioidi e quei soggetti saranno esclusi dallo studio.

L'effetto collaterale più comune può essere lo sviluppo di sogni vividi, studi precedenti suggeriscono che alcuni pazienti possono avere l'insorgenza di mal di testa o crampi addominali associati all'assunzione di LDN come farmaco. Tuttavia, l'incidenza è simile all'assunzione di placebo. Per ridurre la probabilità e l'entità dei rischi, i soggetti segnaleranno eventuali effetti collaterali avversi nel sondaggio settimanale, che sarà rivisto settimanalmente dall'investigatore. I soggetti avranno accesso per contattare il coordinatore dello studio in qualsiasi momento con preoccupazioni riguardanti eventi avversi. Non ci sono parti dello studio che comportano l'uso di procedure che non sono coerenti con lo standard di cura presso il Dartmouth-Hitchcock Medical Center.