Nízká dávka naltrexonu pro léčbu bolestivé diabetické neuropatie

Design studie je randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, zkřížená studie. Subjekty a zkoušející zůstanou po dobu trvání studie zaslepeni. Subjekty budou randomizovány pod vedením výzkumné lékárny a budou randomizovány do skupin po 6 subjektech, přičemž 3 budou zařazeni do skupiny A a další 3 budou zařazeni do skupiny B. Informace o randomizaci zůstanou v kompetenci Investigational Pharmacy až do uzavření studie, kteří budou během studie odslepeni pro řízení vhodného rozptýlení léků po randomizaci. Jako zkřížená studie budou všechny subjekty vystaveny jak zkoumané látce, tak placebu po dobu 8, respektive 4 týdnů. Nebude existovat žádné vymývací období, aby se pomohlo zachovat oslepení.

Zkoumanou látkou v této studii je naltrexon. Naltrexon je v současné době schválen FDA pro léčbu závislosti na alkoholu a opioidech v dávkách 50 mg denně nebo vyšších. Dvě placebem kontrolované studie zahrnující 93 pacientů užívajících REVIA (naltrexon) 50 mg denně nezaznamenaly v průběhu studií žádné závažné nežádoucí účinky. V této studii bude lék použit v off-label kapacitě v nižších dávkách k léčbě bolesti spojené s diabetickou neuropatií. Pro tuto studii bude jako kontrola použito placebo. Maximální doba, po kterou bude pacient dostávat placebo, jsou 4 týdny. Během studie nebudou shromažďovány žádné předchozí a/nebo souběžné lékařské terapie. Následující kritéria uvádějí, která souběžná léčiva/terapie (včetně záchranných terapií) jsou během studie povolena/nepovolena:

• Léky na bázi opioidů (včetně záchranných terapií) nejsou během studie povoleny.
• Během období studie nejsou povoleny nové farmakologické terapie bolesti, které subjekt dříve neužíval.
• Během studie je povolena jakákoliv základní linie (stabilní použití na začátku studie) neopioidní medikace (včetně záchranných terapií).
• Doprovodná medikace před zahájením studie bude před zařazením zaznamenána prostřednictvím přehledu tabulky.

Lék a placebo budou podávány orálně prostřednictvím identických kapslí a plniva, které je činí nerozeznatelnými. Pacienti budou užívat hodnocenou látku jednou denně po dobu osmi týdnů. Látka bude podávána podle titračního režimu sestávajícího z jednoho týdne s 1,5 mg denně, následovaného jedním týdnem s 3 mg denně a poté 4,5 mg denně po zbývajících šest týdnů. Titrace dávky naltrexonu byla vyvinuta v klinické praxi a byla základem pro naši předchozí retrospektivní analýzu (Retrospektivní analýza bezpečnosti a snášenlivosti nízké dávky naltrexonu s novým dávkovacím režimem), která byla přijata k prezentaci posteru v Americké společnosti regionální anesteziologie. a lékařství proti bolesti v roce 2018. Tento režim byl vyvinut, aby se snížila možnost, že se u pacienta vyvine určitý vedlejší účinek s jeho konkrétní dávkou, jakož i se záměrem zjistit, která dávka pro konkrétního pacienta fungovala nejlépe. Klinické studie testovaly LDN buď v dávce 3 mg/den nebo 4,5 mg/den. Žádná studie, pokud je nám známo, se nezabývala tím, aby byl pacient schopen identifikovat odpověď na dávku a titrovat léčbu podle účinku. Tento titrační režim umožňuje pacientům kontrolovat vlastní dávku léků, aniž by museli volat do ordinace poskytovatele, aby změnili režim. Jednoduše, pacient začne užívat nejmenší dávku, což je 1,5mg tobolka každý večer po dobu jednoho týdne. Pokud pacient pociťuje narušení spánku nebo živé sny, může přejít z večera na ráno. Pokud se neobjeví žádné nežádoucí účinky, může pacient během druhého týdne studie zvýšit dávku na dvě tobolky (3,0 mg) za večer a znovu přejít na ranní dávkování, pokud se u něj objeví jakékoli nežádoucí účinky. Konečně, pacient může zvýšit svou dávku na maximum 3 tobolky (4,5 mg) za večer na začátku třetího týdne studie a může přejít na ranní dávkování, pokud se u něj objeví vedlejší účinky léku. Flexibilita, která je tomuto dávkovacímu režimu vlastní, spočívá v optimalizaci potenciálního účinku léku a tolerance během této klinické studie, protože bylo zjištěno, že je flexibilní a dobře tolerovaný při klinickém použití v naší instituci, kde byl tento režim upraven většinou naši poskytovatelé.

Placebo bude podáváno jednou denně po dobu čtyř týdnů po dobu celkem 12 týdnů včetně aktivního léku. Pořadí placeba a léku bude určeno randomizací subjektů do jedné ze dvou zkřížených časových linií, přičemž jedna začíná lékem, druhá začíná placebem a přechází po 8 a 4 týdnech, v daném pořadí. Lék/placebo bude vydáváno výzkumnou lékárnou a každé 4 týdny zasláno poštou v balíčku přímo subjektům. První balíček bude obsahovat 4 lahvičky na pilulky po 7 kapslích, lahvičky budou jasně označeny týden 1, týden 2, týden 3, týden 4, které se mají užívat v tomto pořadí. Druhý balíček bude obsahovat láhve označené 5. až 8. týden a třetí balíček láhve označený 9. až 12. týden.

Odezva subjektu na LDN i placebo, stejně jako dodržování předpisů, bude sledována prostřednictvím hodnocení týdenních e-mailových průzkumů. Průzkumy budou prováděny prostřednictvím REDCap prostřednictvím institucionální licence společnosti Dartmouth, aby bylo zajištěno dodržování HIPAA a optimální soukromí pacientů. První průzkum bude proveden osobně na notebooku při registraci pacienta. Následně bude pacientovi prostřednictvím REDCap zaslán e-mail s připomenutím, aby dokončil svůj týdenní průzkum. Týdenní průzkum se bude skládat z následujících složek:

• Dotazník indexu bolestivých postižení (PDI)
• Číselná stupnice hodnocení (NRS)
• Volný text pro hlášené a nepříznivé vedlejší účinky
• Pain Catastrophizing Scale (PCS) – pouze základní průzkum
• Možnost volného textu pro rychlou žádost pacienta, aby popsal svá očekávání nebo cíle pro novou léčbu – pouze základní průzkum Pokud subjekt neodpoví na průzkum, bude druhý den telefonicky kontaktován, aby průzkum dokončil. Pokud nebudou k zastižení během následujících 24 hodin, průzkum bude považován za zmeškaný pro daný týden. V případě, že subjekt nashromáždí alespoň tři po sobě jdoucí vynechání nebo pět celkem vynechání, bude považován za významně nevyhovující a bude ze studie vyřazen. Bude existovat výjimka z dovolené/dovolené, subjekt může kontaktovat sestru, pokud očekává nepřítomnost v průzkumu v daném týdnu. Koordinátor, zkoušející a lékárna budou informováni co nejdříve a subjekt již nebude dostávat léky ani e-mailové průzkumy. Subjekty budou mít kontaktní informace na studijní sestru, aby mohla nahlásit jakékoli nežádoucí vedlejší účinky, a budou kontaktováni na konci studie telefonicky, aby se zeptali na jakékoli nežádoucí účinky.

Pro tuto studii není potřeba žádný plán konverze léků. Jedinou kontraindikací pro tuto studii, pokud bude souběžná léčba opioidy a tito jedinci ze studie vyloučeni.

Nejčastějším nežádoucím účinkem může být rozvoj živých snů, předchozí studie naznačují, že někteří pacienti mohou mít nástup bolestí hlavy nebo břišní křeče spojené s užíváním LDN jako léku. Výskyt je však podobný jako při užívání placeba. Aby se snížila pravděpodobnost a velikost rizik, subjekty budou hlásit jakékoli nepříznivé vedlejší účinky v týdenním průzkumu, který bude vyšetřovatel každý týden přezkoumávat. Subjekty budou mít kdykoli možnost kontaktovat koordinátora studie s obavami ohledně nežádoucích příhod. Neexistují žádné části studie, které by zahrnovaly použití postupů, které jsou v rozporu se standardem péče v Dartmouth-Hitchcock Medical Center.