Niedrig dosiertes Naltrexon zur Behandlung der schmerzhaften diabetischen Neuropathie

Das Studiendesign ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Crossover-Studie. Die Probanden und Forscher bleiben für die Dauer der Studie verblindet. Die Probanden werden unter der Leitung der Prüfapotheke randomisiert und in Gruppen von 6 Probanden randomisiert, wobei 3 der Gruppe A und die anderen 3 der Gruppe B zugeordnet werden. Die Randomisierungsinformationen bleiben bis zum Abschluss im Zuständigkeitsbereich der Prüfpharmazie der Studie, die während der Studie für das Management einer angemessenen Medikamentenverteilung nach der Randomisierung entblindet werden. Als Crossover-Studie werden alle Probanden 8 bzw. 4 Wochen lang sowohl dem Prüfpräparat als auch Placebo ausgesetzt. Es wird keine Auswaschphase geben, um die Verblindung aufrechtzuerhalten.

Der Prüfstoff in dieser Studie ist Naltrexon. Naltrexon ist derzeit von der FDA für die Behandlung von Alkohol- und Opioidabhängigkeit in Dosen von 50 mg täglich oder höher zugelassen. Zwei placebokontrollierte Studien mit 93 Patienten, die REVIA (Naltrexon) 50 mg täglich einnahmen, berichteten im Verlauf der Studien über keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse. In dieser Studie wird das Medikament in einer Off-Label-Kapazität in niedrigeren Dosen zur Behandlung von Schmerzen im Zusammenhang mit diabetischer Neuropathie eingesetzt. Placebo wird für diese Studie als Kontrolle verwendet. Die maximale Dauer, während der ein Patient Placebo erhält, beträgt 4 Wochen. Während der Studie werden keine vorherigen und/oder begleitenden medizinischen Therapien erhoben. Folgende Kriterien beschreiben, welche Begleitmedikationen/Therapien (inkl. Rescue-Therapien) während der Studie erlaubt/nicht erlaubt sind:

• Medikamente auf Opioidbasis (einschließlich Notfalltherapien) sind während der Studie nicht erlaubt.
• Neue pharmakologische Schmerztherapien, die der Proband noch nicht eingenommen hat, sind während des Studienzeitraums nicht zulässig.
• Alle Nicht-Opioid-Medikamente (einschließlich Notfalltherapien) zu Studienbeginn (stabile Anwendung zu Beginn der Studie) sind während der Studie zulässig.
• Begleitmedikationen vor der Studie werden vor der Einschreibung durch Diagrammüberprüfung aufgezeichnet.

Das Medikament und das Placebo werden oral über identische Kapseln und Füllstoffe verabreicht, wodurch sie nicht voneinander zu unterscheiden sind. Die Patienten nehmen das Prüfpräparat acht Wochen lang einmal täglich ein. Der Wirkstoff wird nach dem Titrationsschema verabreicht, bestehend aus einer Woche mit 1,5 mg täglich, gefolgt von einer Woche mit 3 mg täglich, dann 4,5 mg täglich für die verbleibenden sechs Wochen. Die Dosistitration für Naltrexon wurde in der klinischen Anwendung entwickelt und war die Grundlage für unsere vorherige retrospektive Analyse (Retrospective Analysis for Safety and Tolerability of Low Dose Naltrexone with a Novel Dosing Regimen), die für eine Posterpräsentation bei der American Society of Regional Anesthesiology akzeptiert wurde und Schmerzmedizin im Jahr 2018. Dieses Regime wurde entwickelt, um die Wahrscheinlichkeit zu verringern, dass ein Patient eine bestimmte Nebenwirkung mit seiner bestimmten Dosis entwickelt, sowie mit der Absicht, festzustellen, welche Dosis für einen bestimmten Patienten am besten wirkt. Klinische Studien haben LDN mit entweder 3 mg/Tag oder 4,5 mg/Tag getestet. Unseres Wissens hat keine Studie untersucht, ob ein Patient in der Lage ist, eine Dosisreaktion zu identifizieren und das Medikament auf die Wirkung zu titrieren. Dieses Titrationsschema ermöglicht es den Patienten, ihre eigene Medikamentendosis zu kontrollieren, ohne die Praxis ihres Arztes anrufen zu müssen, um ihr Schema zu ändern. Der Patient beginnt einfach mit der Einnahme der kleinsten Dosis, nämlich einer 1,5-mg-Kapsel jeden Abend für eine Woche. Wenn der Patient Schlafstörungen oder lebhafte Träume erfährt, kann er von abends auf morgens wechseln. Wenn keine Nebenwirkungen auftreten, kann der Patient seine Dosis während der zweiten Woche der Studie auf zwei Kapseln (3,0 mg) pro Abend erhöhen und wieder zur morgendlichen Einnahme wechseln, wenn Nebenwirkungen auftreten. Schließlich kann der Patient seine Dosis zu Beginn der dritten Woche der Studie auf maximal 3 Kapseln (4,5 mg) pro Abend erhöhen und zur morgendlichen Einnahme übergehen, wenn er Nebenwirkungen des Arzneimittels entwickelt. Die diesem Dosierungsschema innewohnende Flexibilität dient dazu, die potenzielle Wirkung des Medikaments und die Verträglichkeit während dieser klinischen Studie zu optimieren, da es sich bei der klinischen Anwendung in unserer Einrichtung, in der dieses Schema von den meisten angepasst wurde, als flexibel und gut verträglich erwiesen hat unsere Anbieter.

Placebo wird einmal täglich für vier Wochen für insgesamt 12 Wochen verabreicht, einschließlich des Wirkstoffs. Die Reihenfolge von Placebo und Medikament wird durch Randomisierung der Probanden in eine von zwei Crossover-Zeitlinien bestimmt, wobei eine mit dem Medikament beginnt, die andere mit dem Placebo beginnt und nach 8 bzw. 4 Wochen wechselt. Das Medikament/Placebo wird von der Prüfapotheke abgegeben und alle 4 Wochen in einem Paket direkt an die Probanden versandt. Die erste Packung enthält 4 Pillenfläschchen mit je 7 Kapseln, die Fläschchen sind deutlich beschriftet mit Woche 1, Woche 2, Woche 3, Woche 4, in dieser Reihenfolge einzunehmen. Das zweite Paket enthält Flaschen mit den Wochen 5 bis 8 und das dritte Paket die Flaschen mit den Wochen 9 bis 12.

Die Reaktion der Probanden sowohl auf LDN als auch auf Placebo sowie die Compliance werden durch die Bewertung wöchentlicher E-Mail-Umfragen verfolgt. Die Umfragen werden über REDCap über die institutionelle Lizenz von Dartmouth durchgeführt, um die HIPAA-Konformität und optimale Privatsphäre der Patienten sicherzustellen. Die erste Umfrage wird persönlich auf einem Laptop durchgeführt, wenn der Patient aufgenommen wird. Anschließend erhält der Patient eine Erinnerungs-E-Mail über REDCap, um seine wöchentliche Umfrage auszufüllen. Die wöchentliche Umfrage besteht aus den folgenden Komponenten:

• Schmerz-Behinderungs-Index-Fragebogen (PDI)
• Numerische Bewertungsskala (NRS)
• Freitextoption für gemeldete und unerwünschte Nebenwirkungen
• Pain Catastrophizing Scale (PCS) – nur Ausgangserhebung
• Freitextoption für die sofortige Aufforderung an den Patienten, seine Erwartungen oder Ziele für die neue Behandlung zu beschreiben – nur Ausgangsumfrage. Wenn der Proband nicht auf die Umfrage antwortet, wird er am nächsten Tag telefonisch kontaktiert, um die Umfrage abzuschließen. Wenn sie innerhalb der nächsten 24 Stunden nicht erreichbar sind, gilt die Umfrage für diese Woche als verpasst. Für den Fall, dass ein Proband mindestens drei aufeinanderfolgende Fehlversuche oder fünf Fehlversuche insgesamt erleidet, gilt er als signifikant nicht konform und wird von der Studie ausgeschlossen. Es wird eine Feiertags-/Urlaubsausnahme geben, die Testperson kann sich an die Krankenschwester wenden, wenn sie voraussichtlich in dieser Woche von der Umfrage abwesend ist. Der Koordinator, der Prüfer und die Apotheke werden so bald wie möglich informiert und die Testperson erhält keine Medikamente oder E-Mail-Umfragen mehr. Die Probanden haben Kontaktinformationen für die Studienschwester, um unerwünschte Nebenwirkungen zu melden, und werden am Ende der Studie telefonisch kontaktiert, um sich nach unerwünschten Ereignissen zu erkundigen.

Für diese Studie ist kein Arzneimittelumstellungsplan erforderlich. Die einzige Kontraindikation für diese Studie ist eine gleichzeitige Opioidtherapie und diese Probanden werden von der Studie ausgeschlossen.

Die häufigste Nebenwirkung kann die Entwicklung lebhafter Träume sein. Frühere Studien deuten darauf hin, dass einige Patienten im Zusammenhang mit der Einnahme von LDN als Medikament Kopfschmerzen oder Bauchkrämpfe haben können. Die Inzidenz ist jedoch ähnlich wie bei der Einnahme von Placebo. Um die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß von Risiken zu verringern, melden die Probanden alle unerwünschten Nebenwirkungen in der wöchentlichen Umfrage, die wöchentlich vom Prüfarzt überprüft wird. Die Probanden können sich jederzeit an den Studienkoordinator wenden, wenn sie Bedenken hinsichtlich unerwünschter Ereignisse haben. Es gibt keinen Teil der Studie, der die Anwendung von Verfahren beinhaltet, die nicht mit dem Behandlungsstandard des Dartmouth-Hitchcock Medical Center vereinbar sind.