特应性皮炎患儿口服补充益生菌的疗效

特应性皮炎 (AD) 是常见的慢性炎症性皮肤病，通常在婴儿期和儿童期开始复发。 其特征是红斑、瘙痒丘疹、偶见水疱（在婴儿中），可能会出现表皮脱落和苔藓样变，呈典型的弯曲分布。 特应性被定义为“个人或家族倾向产生免疫球蛋白抗体以响应即使是低剂量的过敏原，并与 AD、哮喘和鼻结膜炎的发展相关。AD 的全球患病率估计在儿童中为 20%，2-成人 10%。 在过去的 3 年中，工业化国家的 AD 发病率增加了 2 到 3 倍，成为主要的公共卫生负担。 根据国际儿童哮喘和过敏症研究 (ISAAC) 第 3 阶段，AD 在非洲和拉丁美洲 13 至 14 岁年龄组中的患病率分别为 12-14% 和 6-10%。 亚太国家、东地中海地区和印度次大陆，在同一年龄组（13-14岁）中为3-6%。 而在 6 至 7 岁的儿童中，亚太国家、非洲和拉丁美洲的 AD 患病率约为 10%，而在印度次大陆和东地中海地区，该值较低，为 3-5%

根据 Singh S 和 Agrawal S 等人在 2012 年进行的基于医院的年度研究，在尼泊尔，所有年龄组的 AD 发生率均为 2%。 （未发表的数据，关于个人通信）

AD 的发病机制似乎是由各种遗传和环境因素之间的相互作用引起的。 它与皮肤屏障功能障碍和免疫失调有关。 屏障功能障碍是AD的早期特征，可能是皮肤炎症的原发性，但也可能是继发性的。 如“卫生假说”所述，生命早期缺乏微生物刺激会使免疫系统产生 Th2 型过敏反应。在过敏性疾病中，Th1/Th2 细胞因子平衡向 Th2 反应转变，并导致释放白细胞介素 4、白细胞介素 5 和白细胞介素 13 以及免疫球蛋白 E 的产生。

AD 的诊断主要是临床诊断，因为没有针对 AD 的特异性测试。 AD 的诊断基于特定的标准，包括患者的病史、临床表现以及家族史。 1980年Hanifin和Rajka提出了基于AD临床症状的主要和次要诊断标准。 威廉姆斯协调了一个英国工作组，试图简化和完善 Hanifin 和 Rajka 在 1994 年给出的标准。 疾病的严重程度是通过使用广泛接受的特应性皮炎评分 (SCORAD) 来评估的，基于受累区域的范围、症状的严重程度以及瘙痒和睡眠障碍的主观症状的强度。AD 的慢性和复发性对质量产生负面影响患者及其家人的生活 (QOL)。 AD 的症状限制了患者的身体、社会心理发展和睡眠质量。

治疗的主要目标是改善皮肤屏障功能和水合作用，抑制炎症和控制微生物定植。 它可以通过润肤剂、外用皮质类固醇和外用钙调磷酸酶抑制剂如他克莫司来实现。 皮质类固醇、甲氨蝶呤和环孢菌素等口服药物仅用于严重病例。

益生菌被世界卫生组织定义为“活的微生物，当摄入足量时，会对宿主产生健康影响。”在益生菌具有全球过敏保护作用的假设下，它们已被广泛用于多种疾病，如炎症性肠病病、支气管哮喘等过敏性疾病。 如果遗传易患 AD 的儿童在生命早期补充益生菌，将发生抗原竞争、免疫调节和先天免疫刺激等一系列事件，所有这些都可能降低他们对过敏性疾病的易感性。 因此，研究人员计划进行这项研究以了解其在 AD 中的作用。

问题陈述和理由：

这种治疗选择的基本原理是基于细菌对细胞免疫反应的公认影响。 益生菌具有免疫调节特性，在正常免疫耐受的发展中起着至关重要的作用。 生命早期接触这些微生物制剂对 1 型辅助细胞 (Th1) 免疫反应的成熟起着重要作用，并可能抑制过敏 2 型辅助细胞 (Th2) 反应的发展和 IgE 抗体的产生。 因此，益生菌可以预防 AD 的发作，即使在 AD 已经建立的情况下，这种治疗策略也可能有效。

在 2017 年进行的一项荟萃​​分析中，涉及 13 项随机对照试验 (RCT)，涉及 1,070 名儿童，观察到有利于益生菌的 SCORAD 值与对照组相比存在显着差异。 但是，在这 13 项试验中观察到高度的异质性。

Cochrane 评论，2018 年包括 39 项随机对照试验，发现益生菌治疗可能会略微降低 SCORAD 值。 然而，研究人员得出结论，这些差异在临床上并不显着。 2019 年基于各种 RCT 和荟萃分析的关于“特应性皮炎中的益生元和益生菌”的最新综述支持补充益生菌至少 8 周以改善 AD 的严重程度评分。

研究人员观察到不同研究的相互矛盾的结果，一些研究显示出显着的优势，而一些研究则没有任何益处。 几乎所有研究都建议对不同人群进行进一步研究。 因此，我们正在进行这项研究，以了解益生菌在我们研究所对 AD 的影响。

目标

1. 主要目的：根据 SCORAD 指数研究口服益生菌对特应性皮炎临床结局的疗效
2. 次要目标：找出干预组和常规组使用局部皮质类固醇的总持续时间。

基于FDLQI（Family Dermatology Life Quality Index）评估AD对儿童家庭成员的影响

材料和方法 研究设计类型：评估者盲法、随机对照试验。 地点：医院（达兰 BPKIHS 皮肤科门诊部）。 在机构审查委员会和尼泊尔卫生研究委员会 (NHRC) 批准后，研究的可能持续时间为一年。 道德许可：取自机构审查委员会 (IRC)、BPKIHS 和尼泊尔卫生研究委员会 (NHRC)。

样本量的计算：据Ekaputri等人的研究报道，益生菌组和对照组干预后SCORAD指数的均值±标准差分别为（18.09±8.59）和（23.21±8.71）。 考虑到最小差异 5.12 和合并 SD-8.65，已使用二均值公式以 95% CI 和 80% 功效计算样本量。

n = 44.56, 加上失访计算值的 10%，每组最终样本量为 45。 因此，总共将招募 98 名患者。

n = 2σ2 (Z α/2 + Z β) 2 (μ1- μ2) 2

n = 每组的样本量。 σ = 标准偏差 8.65 Z = 可靠性系数。 1.96 α = 显着性水平。 0.05 Zβ = 20% 功率 0.84 μ1 = 平均值（益生菌） 18.09 μ2 = 平均值（对照） 23.21 d = 平均差 5.12

随机化和分配隐藏：

将生成块大小为 4、6 和 8 的块随机化列表。将在计算机随机化后产生两个平行的患者组（1:1 比例）。 在患者入组之前，治疗组顺序生成的编号将写在密封的信封中，该信封将由独立的皮肤科医生准备。

介入和常规组：

干预组：符合资格标准的 AD 儿童接受益生菌和常规治疗（外用皮质类固醇、外用他克莫司、口服抗组胺药和润肤剂） 常规组：符合资格标准的 AD 儿童仅接受常规治疗。

跟进：

将要求每位患者在开始治疗后的第 2、4、6、8、10 和 12 周进行随访。 在每次随访中，将对每位患者的副作用和治疗依从性进行评估。 SCORAD 指数将在基线和第 4、8、10 和 12 周时测量。 FDLQI 将在基线和 8 周时测量。 将向家长提供一张卡片，用于记录症状的发作；将在 12 周的随访期间记录相同和总发作发作的类固醇使用总天数。 发作被定义为导致至少连续 3 天使用皮质类固醇的临床特征恶化。

家庭皮肤科生活质量指数：

每个孩子的父母或监护人将被要求填写问卷，以衡量其亲属患有皮肤病的家庭成员的生活质量。 FDLQI 的标准化尼泊尔语版本（MKA Basra，AY Finlay。 卡迪夫大学 2005) 将被使用。 问题是上个月疾病对父母生活质量的影响。 每个问题都可以通过从 4 个得分为 0-3 的答案中选择 1 个来回答。 最高分30分，最低0分。 分数越高，父母的 QOL 越低。

严重程度指数 (SCORAD) 它使用九分法则来评估疾病的程度并评估五个临床特征以确定疾病的严重程度：i) 红斑，ii) 水肿/丘疹，iii) 渗出/结痂，iv) 表皮脱落和 v) 苔藓样变。 它还使用视觉模拟量表 (VAS) 评估瘙痒和睡眠不足的主观症状。

根据 SCORAD 评分，AD 被分类为

• 轻度 AD（SCORAD
• 中等（SCORAD 25-50）
• 严重（SCORAD >50）

统计分析：

统计分析将根据方案和意向治疗人群（定义为将给予研究药物的所有登记儿童；最后一次观察结转）使用双侧测试进行。

提出的统计方法：

1. 描述性统计数据将总结为平均值、中位数、百分比、标准偏差 (SD) 和四分位数范围以及适当的图形和表格表示。
2. 组内 SCORAD 指数和 FDLQI 分数将通过配对 t 检验进行比较，组间通过独立 t 检验进行比较。
3. 对于非参数数据，将使用独立组的 Mann-Whitney U 检验和配对组的 Wilcoxon 符号秩检验。
4. 卡方检验将用于比较分类数据。 所有统计检验将在显着性水平 P 下进行