Werkzaamheid van orale suppletie van probiotica bij kinderen met atopische dermatitis

Atopische dermatitis (AD) is de meest voorkomende chronische inflammatoire huidaandoening met terugkerende kuren die vaak beginnen in de kindertijd en in de kindertijd. Het wordt gekenmerkt door erytheem, jeukende papels, af en toe blaasjes (bij zuigelingen), die kunnen worden gehekeld en lichenified en een typische buigverdeling hebben. Atopie wordt gedefinieerd als een "persoonlijke of familiale neiging om immunoglobuline-antilichamen te produceren als reactie op zelfs lage doses allergeen, en geassocieerd met de ontwikkeling van AD, astma en rhinoconjunctivitis. De wereldwijde prevalentie van AD wordt geschat op 20% bij kinderen en 2- 10% bij volwassenen. De incidentie van AD is in de afgelopen 3 decennia in de geïndustrialiseerde landen met een factor 2 tot 3 toegenomen en vormt een grote belasting voor de volksgezondheid. Volgens fase 3 van de International Study of Astma and Allergies in Childhood (ISAAC) was de prevalentie van AD in de leeftijdsgroep van 13 tot 14 jaar in Afrika en Latijns-Amerika respectievelijk 12-14% en 6-10%. In de Aziatisch-Pacifische landen, het oostelijke Middellandse Zeegebied en het Indiase subcontinent was het 3-6% onder dezelfde leeftijdsgroepen (13-14 jaar). Terwijl bij kinderen van 6 tot 7 jaar de prevalentie van Alzheimer in de landen van de Aziatische Stille Oceaan, Afrika en Latijns-Amerika rond de 10% lag en op het Indiase subcontinent en het oostelijke Middellandse Zeegebied, was de waarde lager met 3-5%

In Nepal was de frequentie van AD in alle leeftijdsgroepen 2% volgens een jaarlijkse ziekenhuisstudie uitgevoerd door Singh S en Agrawal S et.al in 2012. (Niet-gepubliceerde gegevens, over persoonlijke communicatie)

De pathogenese van AD lijkt het gevolg te zijn van interactie tussen verschillende genetische en omgevingsfactoren. Het wordt in verband gebracht met disfunctie van de huidbarrière en ontregeling van het immuunsysteem. De disfunctie van de barrière is een vroeg kenmerk van AD, dat een primaire maar ook een secundaire oorzaak kan zijn van huidontsteking. Gebrek aan blootstelling aan microbiële prikkels in het vroege leven programmeert het immuunsysteem in de richting van een Th2-type allergische reactie, zoals beschreven door de 'hygiënehypothese'. Interleukine-4, interleukine-5 en interleukine-13 evenals de productie van immunoglobuline E.

De diagnose AD is voornamelijk klinisch, aangezien er geen specifieke test voor AD bestaat. De diagnose van AD is gebaseerd op een specifiek criterium dat de geschiedenis van de patiënt, klinische presentaties en familiegeschiedenis omvat. In 1980 stelden Hanifin en Rajka belangrijke en minder belangrijke diagnostische criteria voor op basis van klinische symptomen van AD. Williams coördineerde een Britse werkgroep om te proberen de criteria van Hanifin en Rajka in 1994 te vereenvoudigen en te verfijnen. De ernst van de ziekte wordt geëvalueerd met behulp van algemeen aanvaarde SCORing Atopic Dermatitis (SCORAD), gebaseerd op de omvang van het betrokken gebied, de ernst van de symptomen en de intensiteit van de subjectieve symptomen van jeuk en slaapstoornissen. De chronische en terugkerende aard van AD heeft een negatieve invloed op de kwaliteit van leven (QOL) van zowel patiënten als hun familieleden. De symptomen van AD beperken de fysieke, psychosociale ontwikkeling en slaapkwaliteit van de patiënt.

De belangrijkste doelen van de behandeling zijn het verbeteren van de huidbarrièrefunctie en hydratatie, het onderdrukken van ontstekingen en het beheersen van microbiële kolonisatie. Het kan worden bereikt door middel van verzachtende middelen, lokale corticosteroïden en lokale calcineurineremmers zoals tacrolimus. Orale geneesmiddelen zoals corticosteroïden, methotrexaat en ciclosporine zijn gereserveerd voor ernstige gevallen.

Probiotica worden door de Wereldgezondheidsorganisatie gedefinieerd als "levende micro-organismen, die, wanneer ze in voldoende hoeveelheden worden geconsumeerd, een gezondheidseffect op de gastheer hebben". ziekte, bronchiale astma en andere allergische ziekten. Als kinderen die genetisch vatbaar zijn voor Alzheimer vroeg in hun leven worden aangevuld met probiotica, zal een reeks gebeurtenissen zoals antigeencompetitie, immuunregulatie en stimulatie van aangeboren immuniteit plaatsvinden, die allemaal hun vatbaarheid voor allergische aandoeningen kunnen minimaliseren. Daarom hebben onderzoekers deze studie gepland om de rol ervan bij AD te zien.

Probleemstelling en grondgedachte:

De grondgedachte voor deze therapeutische optie is gebaseerd op gevestigde effecten van bacteriën op cellulaire immuunresponsen. De probiotica hebben een immunomodulerende eigenschap die een essentiële rol speelt bij de ontwikkeling van normale immuuntolerantie. Blootstelling aan deze microbiële agentia op jonge leeftijd speelt een belangrijke rol bij de rijping van Type 1 helpercel (Th1) immuunresponsen en zou de ontwikkeling van allergische Type 2 helpercel (Th2) reacties en IgE-antilichaamproductie kunnen remmen. Daarom zou het ontstaan ​​van AD kunnen worden voorkomen door probiotica en zou deze behandelingsstrategie ook effectief kunnen zijn, zelfs wanneer AD al is vastgesteld.

In een meta-analyse uitgevoerd in 2017, waarbij 13 gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT) met 1.070 kinderen betrokken waren, werd een significant verschil in SCORAD-waarden waargenomen waarbij probiotica werden bevoordeeld ten opzichte van de controlegroep. Er werd echter een hoge mate van heterogeniteit waargenomen in deze 13 onderzoeken.

Cochrane-review, 2018 met 39 RCT's, vond dat probiotische behandeling de SCORAD-waarde enigszins kan verlagen. De onderzoeker concludeerde echter dat de verschillen niet klinisch significant waren. Recente beoordeling in 2019 over "prebiotica en probiotica bij atopische dermatitis" op basis van verschillende RCT's en meta-analyses ondersteunen de suppletie van probiotica gedurende ten minste 8 weken bij het verbeteren van de ernstscore van AD.

Onderzoekers hebben tegenstrijdige resultaten van verschillende onderzoeken waargenomen, waarvan sommige aanzienlijke voordelen lieten zien, terwijl sommige onderzoeken geen voordeel aantoonden. Bijna alle onderzoeken hebben verder onderzoek in verschillende populaties gesuggereerd. Daarom voeren we deze studie uit om het effect van probiotica bij AD in ons instituut te achterhalen.

DOELSTELLINGEN

1. Primaire doelstelling: onderzoek naar de werkzaamheid van orale probiotica in de klinische uitkomst van atopische dermatitis op basis van de SCORAD-index
2. Secundaire doelstellingen: de totale duur van het gebruik van topische corticosteroïden in de interventionele en conventionele groep achterhalen.

Om de impact van AD bij gezinsleden van kinderen te beoordelen op basis van FDLQI (Family Dermatology Life Quality Index)

MATERIALEN EN METHODEN Type onderzoeksopzet: beoordelaar geblindeerd, gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek. Omgeving: ziekenhuis (polikliniek dermatologie, BPKIHS, Dharan). De waarschijnlijke duur van het onderzoek is één jaar na goedkeuring door de Institutional Review Committee en de Nepal Health Research Council (NHRC). Ethische goedkeuring: afkomstig van de Institutional Review Committee (IRC), BPKIHS en de Nepal Health Research Council (NHRC).

Berekening van de steekproefomvang: volgens een studie uitgevoerd door Ekaputri et.al, wordt gerapporteerd dat de gemiddelde ± SD van de SCORAD-index na interventie in de probiotische groep en de controlegroep respectievelijk (18,09 ± 8,59) en (23,21 ± 8,71) was. Rekening houdend met het kleinste verschil, 5,12 en gepoolde SD-8,65, is de steekproefomvang berekend op 95% BI en 80% vermogen, met behulp van een formule met twee gemiddelden.

n = 44,56, door 10% toe te voegen aan de berekende waarde voor verloren aan follow-up, is de uiteindelijke steekproefomvang 45 in elke groep. Er zullen dus in totaal 98 patiënten worden ingeschreven.

n = 2σ2 (Z α/2 + Z β) 2 (μ1- μ2) 2

n= steekproefomvang van elke groep. σ = standaarddeviatie 8,65 Z = betrouwbaarheidscoëfficiënt. 1,96 α = significantieniveau. 0,05 Zβ= bij 20% vermogen 0,84 μ1 = gemiddeld (probiotisch) 18,09 μ2 = gemiddeld (controle) 23,21 d = gemiddeld verschil 5,12

Randomisatie en verborgenheid van toewijzing:

Er wordt een blokrandomisatielijst gegenereerd met de blokgrootten 4, 6 en 8. Twee parallelle groepen (verhouding 1:1) van patiënten na gecomputeriseerde randomisatie worden geproduceerd. Voorafgaand aan de inschrijving van de patiënten zal een opeenvolgend gegenereerd nummer met de behandelingsgroep worden geschreven in een verzegelde envelop, die zal worden voorbereid door een onafhankelijke dermatoloog.

Interventionele en conventionele groepen:

Interventionele groep: Kinderen met AD die voldoen aan de criteria om in aanmerking te komen voor probiotica en conventionele behandeling (topische corticosteroïden, topische tacrolimus, een oraal antihistaminicum en verzachtende middelen). Conventionele groep: Kinderen met AD die voldoen aan de criteria om in aanmerking te komen, alleen onder conventionele behandeling.

Opvolgen:

Elke patiënt wordt gevraagd om na 2, 4, 6, 8, 10 en 12 weken na aanvang van de behandeling te worden gecontroleerd. Bij elke follow-up wordt elke patiënt beoordeeld op bijwerkingen en therapietrouw. De SCORAD-index wordt gemeten bij aanvang en na 4, 8, 10 en 12 weken. FDLQI wordt gemeten bij baseline en na 8 weken. Ouders krijgen een kaart om te registreren voor opflakkering van symptomen; het totale aantal dagen steroïdengebruik voor dezelfde en de totale opvlammingsepisode wordt geregistreerd gedurende 12 weken follow-up. Flare wordt gedefinieerd als verslechtering van klinische kenmerken die leiden tot het gebruik van corticosteroïden gedurende ten minste 3 opeenvolgende dagen.

Familie dermatologie levenskwaliteitsindex:

De ouders of voogd van elk kind wordt gevraagd de vragenlijst in te vullen die bedoeld is om de levenskwaliteit te meten van gezinsleden van wie het familielid dermatologische aandoeningen heeft. De gestandaardiseerde Nepalese versie van FDLQI (MKA Basra, AY Finlay. Cardiff University 2005) zal worden gebruikt. Vragen gaan over de invloed van ziekte op de kwaliteit van leven van ouders in de afgelopen maand. Elke vraag kan worden beantwoord door 1 van de 4 antwoorden met een score van 0-3 te selecteren. De maximale score is 30 punten en minimaal 0 punten. Hoe hoger de score, hoe lager de KvL van de ouders.

Severity Index (SCORAD) Het gebruikt de regel van negen om de omvang van de ziekte te beoordelen en evalueert vijf klinische kenmerken om de ernst van de ziekte te bepalen: i) erytheem, ii) oedeem/papulatie, iii) sijpelen/korsten, iv) excoriatie en v) lichenificatie. Het beoordeelt ook subjectieve symptomen van jeuk en slaapverlies met Visual Analogue Scales (VAS).

Op basis van de SCORAD-score wordt AD gecategoriseerd als

• Milde AD (SCORAD
• Matig (SCORAD 25-50)
• Ernstig (SCORAD >50)

Statistische analyse:

Er zal een statistische analyse worden uitgevoerd, zowel volgens het protocol als volgens de intentie om de populatie te behandelen (gedefinieerd als alle ingeschreven kinderen aan wie het onderzoeksgeneesmiddel zal worden gegeven; waarbij de laatste observatie wordt overgedragen) op basis van tweezijdige tests.

Statistische methoden voorgesteld:

1. Beschrijvende statistieken zullen worden samengevat als gemiddelde, mediaan, percentage, standaarddeviatie (SD) en interkwartielbereik, samen met de juiste grafische en tabelweergave.
2. Intragroep SCORAD-index en FDLQI-score worden vergeleken met een gepaarde t-test en tussen de groepen met een onafhankelijke t-test.
3. In het geval van niet-parametrische gegevens wordt de Mann-Whitney U-test voor onafhankelijke groepen en de Wilcoxon-rangtest voor gepaarde groepen gebruikt.
4. Chi-kwadraattest zal worden gebruikt om de categorische gegevens te vergelijken. Alle statistische toetsen worden uitgevoerd op significantieniveau P