Účinnost perorální suplementace probiotik u dětí s atopickou dermatitidou

Atopická dermatitida (AD) je běžné chronické zánětlivé kožní onemocnění s recidivujícími průběhy, které často začínají v dětství a dětství. Je charakterizován erytémem, svědivými papuly, příležitostně vezikuly (u kojenců), které se mohou exkoriovat a lichenifikovat a mají typické ohybové rozložení. Atopie je definována jako „osobní nebo familiární tendence k produkci imunoglobulinových protilátek v reakci na i nízké dávky alergenu a spojená s rozvojem AD, astmatu a rinokonjunktivitidy. Celosvětová prevalence AD ​​se odhaduje na 20 % u dětí a 2- 10 % u dospělých. Výskyt AD se za poslední 3 desetiletí v průmyslových zemích zvýšil 2 až 3krát a představuje velkou zátěž pro veřejné zdraví. Podle Mezinárodní studie astmatu a alergií v dětství (ISAAC) fáze 3 byla prevalence AD ​​ve věkové skupině 13 až 14 let v Africe a Latinské Americe 12–14 % a 6–10 %. V zemích Asie a Tichomoří, v regionu východního Středomoří a na indickém subkontinentu to bylo 3–6 % ve stejných věkových skupinách (13–14 let). Zatímco u dětí ve věku 6 až 7 let byla v zemích Asie a Tichomoří, v Africe a Latinské Americe prevalence AD ​​kolem 10 % a na indickém subkontinentu a v oblasti východního Středomoří byla hodnota nižší o 3–5 %.

V Nepálu byla frekvence AD ​​ve všech věkových skupinách 2 % podle roční nemocniční studie, kterou provedli Singh S a Agrawal S et.al v roce 2012. (Nepublikované údaje, o osobní komunikaci)

Zdá se, že patogeneze AD je výsledkem interakce mezi různými genetickými a environmentálními faktory. Je spojena s dysfunkcí kožní bariéry a imunitní dysregulací. Bariérová dysfunkce je časným znakem AD, který může být primární, ale může být také sekundární k zánětu kůže. Nedostatek expozice mikrobiálním stimulům v raném věku naprogramuje imunitní systém směrem k alergické reakci typu Th2, jak je popsáno v „hypotéze hygieny“. U alergických poruch dochází k posunu rovnováhy cytokinů Th1/Th2 směrem k reakci Th2 a způsobuje uvolnění Interleukin-4, interleukin-5 a interleukin-13, stejně jako produkce imunoglobulinu E.

Diagnóza AD je převážně klinická, protože neexistuje žádný specifický test na AD. Diagnóza AD je založena na specifickém kritériu, které zahrnuje pacientovu anamnézu, klinické projevy i rodinnou anamnézu. V roce 1980 Hanifin a Rajka navrhli hlavní a vedlejší diagnostická kritéria založená na klinických příznacích AD. Williams koordinoval britskou pracovní skupinu, která se pokusila zjednodušit a zpřesnit kritéria stanovená Hanifinem a Rajkou v roce 1994. Závažnost onemocnění se hodnotí pomocí široce uznávaného SCORingu atopické dermatitidy (SCORAD) na základě rozsahu postižené oblasti, závažnosti symptomů a intenzity subjektivních symptomů svědění a poruch spánku. Chronická a recidivující povaha AD negativně ovlivňuje kvalitu život (QOL) pacientů i jejich rodinných příslušníků. Symptomy AD omezují fyzický, psychosociální vývoj a kvalitu spánku pacienta.

Hlavními cíli léčby je zlepšení bariérové ​​funkce a hydratace kůže, potlačení zánětu a kontrola mikrobiálního osídlení. Toho lze dosáhnout pomocí změkčovadel, topických kortikosteroidů a topických inhibitorů kalcineurinu, jako je takrolimus. Perorální léky jako kortikosteroidy, metotrexát a cyklosporin jsou vyhrazeny pro závažné případy.

Probiotika jsou Světovou zdravotnickou organizací definována jako „živé mikroorganismy, které, když jsou konzumovány v přiměřeném množství, mají zdravotní účinek na hostitele.“ Podle hypotézy, že probiotika mají globální ochranný účinek proti alergii, byla široce používána pro několik stavů, jako je zánět střev. onemocnění, bronchiální astma a další alergická onemocnění. Pokud jsou dětem, které jsou geneticky predisponovány k AD, brzy v životě suplementovány probiotiky, dojde k řadě událostí, jako je antigenní kompetice, imunitní regulace a stimulace vrozené imunity, což vše může minimalizovat jejich náchylnost k alergickým poruchám. Výzkumníci proto naplánovali tuto studii, aby viděli její roli v AD.

Prohlášení o problému a zdůvodnění:

Odůvodnění této terapeutické možnosti je založeno na dobře prokázaných účincích bakterií na buněčné imunitní odpovědi. Probiotika mají imunomodulační vlastnost, která hraje zásadní roli při rozvoji normální imunitní tolerance. Expozice těmto mikrobiálním látkám v raném věku hraje důležitou roli při dozrávání imunitních reakcí pomocných buněk typu 1 (Th1) a mohla by inhibovat rozvoj alergických odpovědí pomocných buněk typu 2 (Th2) a produkci IgE protilátek. Proto lze nástupu AD zabránit probiotiky a tato léčebná strategie by také mohla být účinná, i když je AD již zavedena.

V metaanalýze provedené v roce 2017, zahrnující 13 randomizovaných kontrolovaných studií (RCT) s 1 070 dětmi, byl pozorován významný rozdíl v hodnotách SCORAD ve prospěch probiotik oproti kontrolní skupině. V těchto 13 studiích byl však pozorován vysoký stupeň heterogenity.

Cochrane review, 2018, která zahrnovala 39 RCT, zjistila, že probiotická léčba může mírně snížit hodnotu SCORAD. Výzkumník však dospěl k závěru, že rozdíly nejsou klinicky významné. Nedávná recenze z roku 2019 o „prebiotikách a probiotikách u atopické dermatitidy“ založená na různých RCT a metaanalýzách podporuje suplementaci probiotik po dobu alespoň 8 týdnů při zlepšování skóre závažnosti AD.

Vyšetřovatelé pozorovali protichůdné výsledky různých studií, přičemž některé vykazovaly významné výhody, zatímco některé studie neodhalily žádný přínos. Téměř všechny studie navrhovaly další výzkum v různých populacích. Proto provádíme tuto studii, abychom zjistili účinek probiotik u AD v našem ústavu.

CÍLE

1. Primární cíl: Zkoumat účinnost perorálních probiotik v klinickém výsledku atopické dermatitidy na základě indexu SCORAD
2. Sekundární cíle: Zjistit celkovou dobu užívání topických kortikosteroidů v intervenční a konvenční skupině.

Posoudit dopad AD u rodinných příslušníků dětí na základě FDLQI (Family Dermatology Life Quality Index)

MATERIÁLY A METODY Typ designu studie: Randomizovaná kontrolovaná studie zaslepená hodnotitelem. Název a sídlo pracoviště: Nemocnice (dermatologická ambulance, BPKIHS, Dharan). Předpokládaná doba trvání studie bude jeden rok po schválení Institutional Review Committee a Nepal Health Research Council (NHRC). Etická atestace: převzato od Institutional Review Committee (IRC), BPKIHS a Nepal Health Research Council (NHRC).

Výpočet velikosti vzorku: Podle studie provedené Ekaputrim et.al se uvádí, že průměr ± SD indexu SCORAD po intervenci v probiotické skupině a kontrolní skupině byl (18,09 ± 8,59) a (23,21 ± 8,71). S ohledem na nejmenší rozdíl, 5,12 a sdruženou SD-8,65, byla velikost vzorku vypočtena při 95% CI a 80% výkonu, pomocí dvou středních vzorců.

n = 44,56, připočtením 10 % k vypočtené hodnotě pro ztrátu sledování je konečná velikost vzorku 45 v každé skupině. Celkem tak bude zařazeno 98 pacientů.

n = 2σ2 (Z α/2 + Z β) 2 (μ1- μ2) 2

n = velikost vzorku každé skupiny. σ = směrodatná odchylka 8,65 Z = koeficient spolehlivosti. 1,96 α = hladina významnosti. 0,05 Zβ= při 20% výkonu 0,84 μ1 = průměr (Probiotikum) 18,09 μ2 = průměr (Kontrola) 23,21 d = průměrný rozdíl 5,12

Randomizace a utajení přidělování:

Bude vygenerován blokový randomizační seznam s velikostí bloků 4, 6 a 8. Budou vytvořeny dvě paralelní skupiny (poměr 1:1) pacientů po počítačové randomizaci. Před zařazením pacientů bude do zalepené obálky zapsáno postupně generované číslo s léčebnou skupinou, kterou připraví nezávislý dermatolog.

Intervenční a konvenční skupiny:

Intervenční skupina: Děti s AD splňující kritéria způsobilosti užívající probiotika a konvenční léčbu (lokální kortikosteroid, topický takrolimus, perorální antihistaminika a změkčovadla) Konvenční skupina: Děti s AD splňující kritéria způsobilosti, pouze pod konvenční léčbou.

Následovat:

Každý pacient bude požádán o kontrolu po 2, 4, 6, 8, 10 a 12 týdnech zahájení léčby. Při každém sledování budou u každého pacienta hodnoceny vedlejší účinky a dodržování léčby. Index SCORAD bude měřen na začátku a po 4, 8, 10 a 12 týdnech. FDLQI bude měřena na začátku a po 8 týdnech. Rodičům bude poskytnuta karta pro záznam vzplanutí příznaků; celkový počet dnů užívání steroidů pro stejnou a celkovou epizodu vzplanutí bude zaznamenán během 12 týdnů sledování. Vzplanutí je definováno jako zhoršení klinických příznaků vedoucí k užívání kortikosteroidů po dobu nejméně 3 po sobě jdoucích dnů.

Index kvality života rodinné dermatologie:

Rodiče nebo opatrovníci každého dítěte budou požádáni o vyplnění dotazníku určeného k měření kvality života rodinných příslušníků, jejichž příbuzný trpí dermatologickým onemocněním. Standardizovaná nepálská verze FDLQI (MKA Basra, AY Finlay. Cardiff University 2005). Otázky se týkají vlivu onemocnění na QOL rodičů v posledním měsíci. Na každou otázku lze odpovědět výběrem 1 ze 4 odpovědí s hodnocením 0-3. Maximální skóre je 30 bodů a minimum 0 bodů. Čím vyšší skóre, tím nižší QOL rodičů.

Index závažnosti (SCORAD) Používá pravidlo devět k posouzení rozsahu onemocnění a hodnotí pět klinických charakteristik k určení závažnosti onemocnění: i) erytém, ii) edém/papulace, iii) mokvání/krusty, iv) exkoriace av) lichenifikace. Také hodnotí subjektivní příznaky svědění a ztráty spánku pomocí vizuálních analogových škál (VAS).

Na základě skóre SCORAD je AD kategorizována jako

• Mírná AD (SCORAD
• Střední (SCORAD 25–50)
• Těžké (SCORAD >50)

Statistická analýza:

Statistická analýza bude provedena jak podle protokolu, tak podle záměru léčit populaci (definovanou jako všechny zapsané děti, kterým bude podáván studovaný lék; s posledním pozorováním přeneseným dále) pomocí dvoustranných testů.

Navrhované statistické metody:

1. Popisné statistiky budou shrnuty jako průměr, medián, procento, směrodatná odchylka (SD) a mezikvartilní rozmezí spolu s vhodnou grafickou a tabulkovou prezentací.
2. Intragroup SCORAD index a FDLQI skóre budou porovnány párovým t-testem a mezi skupinami nezávislým t-testem.
3. V případě neparametrických dat bude použit Mann-Whitney U test pro nezávislé skupiny a Wilcoxonův znaménkový test pro párovou skupinu.
4. K porovnání kategoriálních dat bude použit chí-kvadrát test. Všechny statistické testy budou provedeny na hladině významnosti P