Wirksamkeit der oralen Supplementierung von Probiotika bei Kindern mit atopischer Dermatitis

Die atopische Dermatitis (AD) ist die häufigste chronisch-entzündliche Hauterkrankung mit schubförmigen Verläufen, die oft im Säuglings- und Kindesalter beginnen. Es ist gekennzeichnet durch Erythem, juckende Papeln, gelegentlich Bläschen (bei Säuglingen), die exkoriiert und lichenifiziert werden können und eine typische Biegeverteilung aufweisen. Atopie ist definiert als eine „persönliche oder familiäre Tendenz, Immunglobulin-Antikörper als Reaktion auf selbst niedrige Allergendosen zu produzieren, und mit der Entwicklung von AD, Asthma und Rhinokonjunktivitis verbunden ist. Die weltweite Prävalenz von AD wird auf 20 % bei Kindern und 2– 10 % bei Erwachsenen. Die Inzidenz von AD hat sich in den Industrieländern in den letzten 3 Jahrzehnten um das 2- bis 3-fache erhöht und stellt eine große Belastung für die öffentliche Gesundheit dar. Laut der International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Phase 3 lag die Prävalenz von AD in der Altersgruppe der 13- bis 14-Jährigen in Afrika und Lateinamerika bei 12-14 % bzw. 6-10 %. In den asiatisch-pazifischen Ländern, im östlichen Mittelmeerraum und auf dem indischen Subkontinent waren es 3-6 % in den gleichen Altersgruppen (13-14 Jahre). Während bei 6- bis 7-jährigen Kindern in den asiatisch-pazifischen Ländern, Afrika und Lateinamerika die Prävalenz von AD bei etwa 10 % lag und im indischen Subkontinent und im östlichen Mittelmeerraum der Wert mit 3-5 % niedriger war

In Nepal betrug die Häufigkeit von AD in allen Altersgruppen 2 %, wie aus einer einjährigen Krankenhausstudie hervorgeht, die von Singh S. und Agrawal S. et.al. im Jahr 2012 durchgeführt wurde. (Unveröffentlichte Daten, zur persönlichen Kommunikation)

Die Pathogenese von AD scheint aus der Wechselwirkung zwischen verschiedenen genetischen und Umweltfaktoren zu resultieren. Es ist mit einer Dysfunktion der Hautbarriere und einer Dysregulation des Immunsystems verbunden. Die Barrierefunktionsstörung ist ein frühes Merkmal von AD, das primär, aber auch sekundär zu Hautentzündungen sein kann. Mangelnde Exposition gegenüber mikrobiellen Stimuli im frühen Leben programmiert das Immunsystem auf eine allergische Reaktion vom Th2-Typ, wie in der „Hygienehypothese“ beschrieben Interleukin-4, Interleukin-5 und Interleukin-13 sowie Immunglobulin E-Produktion.

Die Diagnose von AD ist hauptsächlich klinisch, da es keinen spezifischen Test für AD gibt. Die Diagnose von AD basiert auf einem bestimmten Kriterium, das die Vorgeschichte des Patienten, klinische Präsentationen sowie die Familienanamnese umfasst. 1980 schlugen Hanifin und Rajka Haupt- und Nebendiagnosekriterien basierend auf klinischen Symptomen von AD vor. Williams koordinierte eine britische Arbeitsgruppe, um zu versuchen, die von Hanifin und Rajka 1994 aufgestellten Kriterien zu vereinfachen und zu verfeinern. Die Schwere der Erkrankung wird anhand des weithin anerkannten SCORing Atopic Dermatitis (SCORAD) bewertet, basierend auf der Ausdehnung des betroffenen Bereichs, der Schwere der Symptome und der Intensität der subjektiven Symptome von Juckreiz und Schlafstörungen Leben (QOL) von Patienten sowie deren Angehörigen. Die Symptome der AD schränken die körperliche, psychosoziale Entwicklung und Schlafqualität des Patienten ein.

Die Hauptziele der Behandlung sind die Verbesserung der Barrierefunktion und Hydratation der Haut, die Unterdrückung von Entzündungen und die Kontrolle der mikrobiellen Besiedlung. Dies kann durch Weichmacher, topische Kortikosteroide und topische Calcineurin-Inhibitoren wie Tacrolimus erreicht werden. Orale Medikamente wie Kortikosteroide, Methotrexat und Cyclosporin sind schweren Fällen vorbehalten.

Probiotika werden von der Weltgesundheitsorganisation definiert als „lebende Mikroorganismen, die, wenn sie in angemessenen Mengen konsumiert werden, eine gesundheitliche Wirkung auf den Wirt ausüben.“ Unter der Hypothese, dass Probiotika eine globale allergieschützende Wirkung haben, wurden sie ausgiebig für verschiedene Erkrankungen wie Darmentzündungen eingesetzt Asthma bronchiale und andere allergische Erkrankungen. Wenn Kinder, die genetisch für Alzheimer prädisponiert sind, früh in ihrem Leben mit Probiotika ergänzt werden, kommt es zu einer Reihe von Ereignissen wie Antigenkonkurrenz, Immunregulation und Stimulierung der angeborenen Immunität, die alle ihre Anfälligkeit für allergische Erkrankungen minimieren könnten. Daher planten die Forscher diese Studie, um ihre Rolle bei AD zu sehen.

Problemstellung und Begründung:

Die Begründung für diese therapeutische Option basiert auf gut etablierten Wirkungen von Bakterien auf zelluläre Immunantworten. Das Probiotikum hat eine immunmodulatorische Eigenschaft, die eine wesentliche Rolle bei der Entwicklung einer normalen Immuntoleranz spielt. Die frühe Exposition gegenüber diesen mikrobiellen Wirkstoffen spielt eine wichtige Rolle bei der Reifung der Immunantwort von Typ-1-Helferzellen (Th1) und könnte die Entwicklung von allergischen Typ-2-Helferzellen (Th2)-Antworten und die Produktion von IgE-Antikörpern hemmen. Daher könnte das Auftreten von AD durch Probiotika verhindert werden und diese Behandlungsstrategie könnte auch dann wirksam sein, wenn AD bereits etabliert ist.

In einer 2017 durchgeführten Metaanalyse mit 13 randomisierten kontrollierten Studien (RCT) mit 1.070 Kindern wurde ein signifikanter Unterschied der SCORAD-Werte zugunsten von Probiotika gegenüber der Kontrollgruppe beobachtet. Allerdings wurde in diesen 13 Studien ein hohes Maß an Heterogenität beobachtet.

Cochrane Review, 2018, der 39 RCTs umfasste, ergab, dass eine probiotische Behandlung den SCORAD-Wert leicht verringern kann. Der Forscher kam jedoch zu dem Schluss, dass die Unterschiede klinisch nicht signifikant waren. Eine aktuelle Überprüfung im Jahr 2019 zu „Präbiotika und Probiotika bei atopischer Dermatitis“, basierend auf verschiedenen RCTs und Metaanalysen, unterstützt die Supplementierung von Probiotika für mindestens 8 Wochen bei der Verbesserung des Schweregrads von AD.

Forscher haben widersprüchliche Ergebnisse verschiedener Studien beobachtet, wobei einige signifikante Vorteile zeigten, während andere Studien keinen Nutzen zeigten. Fast alle Studien haben weitere Forschung in verschiedenen Bevölkerungsgruppen vorgeschlagen. Daher führen wir diese Studie durch, um die Wirkung von Probiotika bei AD in unserem Institut herauszufinden.

ZIELE

1. Primäres Ziel: Untersuchung der Wirksamkeit von oralen Probiotika auf das klinische Ergebnis von atopischer Dermatitis basierend auf dem SCORAD-Index
2. Sekundäre Ziele: Ermittlung der Gesamtdauer der topischen Kortikosteroidanwendung in der interventionellen und konventionellen Gruppe.

Bewertung der Auswirkungen von AD bei Familienmitgliedern von Kindern basierend auf dem FDLQI (Family Dermatology Life Quality Index)

MATERIAL UND METHODEN Art des Studiendesigns: Assessor-verblindete, randomisierte kontrollierte Studie. Setting: Krankenhaus (Ambulanz für Dermatologie, BPKIHS, Dharan). Die voraussichtliche Dauer der Studie beträgt ein Jahr nach Genehmigung durch das Institutional Review Committee und den Nepal Health Research Council (NHRC). Ethische Freigabe: übernommen vom Institutional Review Committee (IRC), BPKIHS und Nepal Health Research Council (NHRC).

Berechnung der Stichprobengröße: Gemäß einer Studie von Ekaputri et.al. wird berichtet, dass der Mittelwert ± Standardabweichung des SCORAD-Index nach Intervention in der probiotischen Gruppe und der Kontrollgruppe (18,09 ± 8,59) bzw. (23,21 ± 8,71) betrug. Unter Berücksichtigung der geringsten Differenz von 5,12 und der gepoolten Standardabweichung von 8,65 wurde die Stichprobengröße mit 95 % KI und 80 % Trennschärfe unter Verwendung der Formel mit zwei Mittelwerten berechnet.

n = 44,56, Addiert man 10 % des berechneten Werts für Lost to Follow-up hinzu, beträgt die endgültige Stichprobengröße 45 in jeder Gruppe. Somit werden insgesamt 98 Patienten aufgenommen.

n = 2σ2 (Z α/2 + Z β) 2 (μ1- μ2) 2

n = Stichprobengröße jeder Gruppe. σ = Standardabweichung 8,65 Z = Zuverlässigkeitskoeffizient. 1,96 α = Signifikanzniveau. 0,05 Zβ= bei 20 % Leistung 0,84 μ1 = Mittelwert (Probiotikum) 18,09 μ2 = Mittelwert (Kontrolle) 23,21 d = Mittelwertdifferenz 5,12

Randomisierung und Verschleierung der Zuordnung:

Es wird eine Block-Randomisierungsliste mit den Blockgrößen 4, 6 und 8 erstellt. Es werden zwei parallele Gruppen (Verhältnis 1:1) von Patienten nach computerisierter Randomisierung erstellt. Vor der Einschreibung der Patienten wird eine fortlaufend generierte Nummer mit der Behandlungsgruppe in einen versiegelten Umschlag geschrieben, der von einem unabhängigen Dermatologen vorbereitet wird.

Interventionelle und konventionelle Gruppen:

Interventionsgruppe: Kinder mit AD, die die Eignungskriterien erfüllen, erhalten Probiotika und konventionelle Behandlung (topisches Kortikosteroid, topisches Tacrolimus, ein orales Antihistaminikum und Weichmacher) Konventionelle Gruppe: Kinder mit AD, die die Eignungskriterien erfüllen, nur unter konventioneller Behandlung.

Nachverfolgen:

Jeder Patient wird nach 2, 4, 6, 8, 10 und 12 Wochen nach Beginn der Behandlung um seine Nachsorge gebeten. Bei jeder Nachsorge wird jeder Patient auf Nebenwirkungen und Therapietreue untersucht. Der SCORAD-Index wird zu Studienbeginn und nach 4, 8, 10 und 12 Wochen gemessen. FDLQI wird zu Studienbeginn und nach 8 Wochen gemessen. Den Eltern wird eine Karte zur Verfügung gestellt, um das Aufflammen der Symptome aufzuzeichnen; Die Gesamttage der Steroidanwendung für die gleiche und die Gesamtschubepisode werden während der 12-wöchigen Nachbeobachtung aufgezeichnet. Schub ist definiert als Verschlechterung der klinischen Merkmale, die zur Anwendung von Kortikosteroiden an mindestens 3 aufeinanderfolgenden Tagen führt.

Familiendermatologischer Lebensqualitätsindex:

Die Eltern oder Erziehungsberechtigten jedes Kindes werden gebeten, den Fragebogen auszufüllen, der dazu bestimmt ist, die Lebensqualität von Familienmitgliedern zu messen, deren Verwandte dermatologische Erkrankungen haben. Die standardisierte nepalesische Version von FDLQI (MKA Basra, AY Finlay. Cardiff University 2005) verwendet werden. Die Fragen beziehen sich auf den Einfluss von Krankheiten auf die QOL der Eltern im letzten Monat. Jede Frage kann beantwortet werden, indem 1 von 4 Antworten ausgewählt wird, die mit 0-3 bewertet werden. Die Höchstpunktzahl beträgt 30 Punkte und die Mindestpunktzahl 0 Punkte. Je höher die Punktzahl, desto niedriger die QOL der Eltern.

Schweregradindex (SCORAD) Er verwendet die Neunerregel zur Beurteilung des Krankheitsausmaßes und bewertet fünf klinische Merkmale zur Bestimmung des Krankheitsschweregrads: i) Erythem, ii) Ödeme/Papulationen, iii) Nässen/Verkrustungen, iv) Exkoriation und v) Lichenifikation. Es bewertet auch subjektive Symptome von Juckreiz und Schlafverlust mit visuellen Analogskalen (VAS).

Basierend auf dem SCORAD-Score wird AD kategorisiert als

• Leichte AD (SCORAD
• Moderat (SCORAD 25-50)
• Schwer (SCORAD >50)

Statistische Analyse:

Die statistische Analyse wird sowohl nach Protokoll als auch nach der Intention-to-treat-Population (definiert als alle eingeschriebenen Kinder, denen das Studienmedikament verabreicht wird; wobei die letzte Beobachtung fortgeschrieben wird) unter Verwendung zweiseitiger Tests durchgeführt.

Vorgeschlagene statistische Methoden:

1. Deskriptive Statistiken werden als Mittelwert, Median, Prozentsatz, Standardabweichung (SD) und Interquartilsabstand zusammen mit einer geeigneten grafischen und tabellarischen Darstellung zusammengefasst.
2. Der SCORAD-Index und der FDLQI-Score innerhalb der Gruppe werden durch einen gepaarten t-Test und zwischen den Gruppen durch einen unabhängigen t-Test verglichen.
3. Bei nichtparametrischen Daten wird der Mann-Whitney-U-Test für unabhängige Gruppen und der Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test für gepaarte Gruppen verwendet.
4. Der Chi-Quadrat-Test wird verwendet, um die kategorialen Daten zu vergleichen. Alle statistischen Tests werden auf einem Signifikanzniveau P durchgeführt