Efficacia dell'integrazione orale di probiotici nei bambini con dermatite atopica

La dermatite atopica (AD) è la comune malattia infiammatoria cronica della pelle con decorsi recidivanti che spesso iniziano nell'infanzia e nella fanciullezza. È caratterizzata da eritema, papule pruriginose, occasionalmente vescicole (nei neonati), che possono diventare escoriate e lichenificate e avere una tipica distribuzione flessionale. L'atopia è definita come una "tendenza personale o familiare a produrre anticorpi immunoglobulinici in risposta anche a basse dosi di allergene, e associata allo sviluppo di AD, asma e rinocongiuntivite. La prevalenza mondiale di AD è stimata al 20% nei bambini e 2- 10% negli adulti. L'incidenza dell'AD è aumentata da 2 a 3 volte negli ultimi 3 decenni nei paesi industrializzati e rappresenta un grave onere per la salute pubblica. Secondo la fase 3 dell'International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC), la prevalenza dell'AD nella fascia di età compresa tra 13 e 14 anni in Africa e in America Latina era rispettivamente del 12-14% e del 6-10%. Nei paesi dell'Asia del Pacifico, della regione del Mediterraneo orientale e del subcontinente indiano, era del 3-6% tra le stesse fasce di età (13-14 anni). Mentre tra i bambini di età compresa tra 6 e 7 anni, per i paesi dell'Asia del Pacifico, Africa e America Latina la prevalenza di AD era di circa il 10% e nel subcontinente indiano e nella regione del Mediterraneo orientale, il valore era inferiore al 3-5%

In Nepal la frequenza di AD in tutte le fasce d'età era del 2% secondo uno studio ospedaliero di un anno condotto da Singh S e Agrawal S et.al nel 2012. (Dati non pubblicati, su comunicazione personale)

La patogenesi dell'AD sembra derivare dall'interazione tra vari fattori genetici e ambientali. È associato a disfunzione della barriera cutanea e disregolazione immunitaria. La disfunzione della barriera è una caratteristica precoce dell'AD che può essere primaria ma può anche essere secondaria all'infiammazione cutanea. La mancanza di esposizione a stimoli microbici nei primi anni di vita programma il sistema immunitario verso una risposta allergica di tipo Th2 come descritto dall'"ipotesi igienica". Nei disturbi allergici vi è uno spostamento dell'equilibrio delle citochine Th1/Th2 verso una risposta Th2 e provoca il rilascio di Interleuchina-4, interleuchina-5 e interleuchina-13 così come produzione di immunoglobulina E.

La diagnosi di AD è principalmente clinica in quanto non esiste un test specifico per l'AD. La diagnosi di AD si basa su un criterio specifico che include la storia del paziente, le presentazioni cliniche e la storia familiare. Nel 1980 Hanifin e Rajka hanno proposto criteri diagnostici maggiori e minori basati sui sintomi clinici dell'AD. Williams ha coordinato un gruppo di lavoro nel Regno Unito per tentare di semplificare e perfezionare i criteri forniti da Hanifin e Rajka nel 1994. La gravità della malattia viene valutata utilizzando il punteggio SCORAD (SCORing Atopic Dermatitis) ampiamente accettato, basato sull'estensione dell'area coinvolta, sulla gravità dei sintomi e sull'intensità dei sintomi soggettivi di prurito e disturbi del sonno. La natura cronica e ricorrente dell'AD ha un impatto negativo sulla qualità della vita (QOL) dei pazienti e dei loro familiari. I sintomi dell'AD limitano lo sviluppo fisico, psicosociale e la qualità del sonno del paziente.

Gli obiettivi principali del trattamento sono migliorare la funzione di barriera cutanea e l'idratazione, sopprimere l'infiammazione e controllare la colonizzazione microbica. Può essere ottenuto attraverso emollienti, corticosteroidi topici e inibitore topico della calcineurina come il tacrolimus. I farmaci orali come i corticosteroidi, il metotrexato e la ciclosporina sono riservati ai casi gravi.

I probiotici sono definiti dall'Organizzazione mondiale della sanità come "microrganismi vivi che, se consumati in quantità adeguate, conferiscono un effetto sulla salute all'ospite". malattia, asma bronchiale e altre malattie allergiche. Se i bambini geneticamente predisposti all'AD vengono integrati con i probiotici all'inizio della loro vita, si verificheranno una serie di eventi come competizione antigenica, regolazione immunitaria e stimolazione dell'immunità innata, che potrebbero ridurre al minimo la loro suscettibilità ai disturbi allergici. Quindi, i ricercatori hanno pianificato questo studio per vedere il suo ruolo nell'AD.

Dichiarazione del problema e motivazione:

La logica di questa opzione terapeutica si basa su effetti ben consolidati dei batteri sulle risposte immunitarie cellulari. I probiotici hanno una proprietà immunomodulante che svolge un ruolo essenziale nello sviluppo della normale tolleranza immunitaria. L'esposizione precoce a questi agenti microbici svolge un ruolo importante nella maturazione delle risposte immunitarie delle cellule helper di tipo 1 (Th1) e potrebbe inibire lo sviluppo delle risposte delle cellule helper allergiche di tipo 2 (Th2) e la produzione di anticorpi IgE. Pertanto l'insorgenza dell'AD potrebbe essere prevenuta dai probiotici e questa strategia di trattamento potrebbe anche essere efficace anche quando l'AD è già in atto.

In una meta-analisi condotta nel 2017, che ha coinvolto 13 studi randomizzati controllati (RCT) con 1.070 bambini, è stata osservata una differenza significativa nei valori SCORAD che favoriscono i probiotici rispetto al gruppo di controllo. Tuttavia, è stato osservato un alto grado di eterogeneità in questi 13 studi.

La revisione Cochrane, 2018, che includeva 39 RCT, ha rilevato che il trattamento con probiotici può ridurre leggermente il valore SCORAD. Tuttavia il ricercatore ha concluso che le differenze non erano clinicamente significative. Una recente revisione del 2019 su "prebiotici e probiotici nella dermatite atopica" basata su vari RCT e meta-analisi supporta l'integrazione di probiotici per almeno 8 settimane per migliorare il punteggio di gravità dell'AD.

Gli investigatori hanno osservato risultati contrastanti di diversi studi con alcuni che mostrano vantaggi significativi mentre altri studi non rivelano alcun beneficio. Quasi tutti gli studi hanno suggerito ulteriori ricerche in diverse popolazioni. Pertanto, stiamo conducendo questo studio per scoprire l'effetto dei probiotici nell'AD nel nostro istituto.

OBIETTIVI

1. Obiettivo primario: studiare l'efficacia dei probiotici orali nell'esito clinico della dermatite atopica sulla base dell'indice SCORAD
2. Obiettivi secondari: scoprire la durata totale dell'uso di corticosteroidi topici nel gruppo interventistico e convenzionale.

Valutare l'impatto dell'AD nei familiari dei bambini sulla base del FDLQI (Family Dermatology Life Quality Index)

MATERIALI E METODI Tipo di disegno dello studio: Valutazione in cieco, studio controllato randomizzato. Ambiente: Ospedale (Dipartimento ambulatoriale di dermatologia, BPKIHS, Dharan). La probabile durata dello studio sarà di un anno dopo l'approvazione da parte dell'Institutional Review Committee e del Nepal Health Research Council (NHRC). Autorizzazione etica: presa dal Comitato di revisione istituzionale (IRC), BPKIHS e Nepal Health Research Council (NHRC).

Calcolo della dimensione del campione: secondo uno studio condotto da Ekaputri et.al, è riportato che la media ± SD dell'indice SCORAD dopo l'intervento nel gruppo probiotico e nel gruppo di controllo era rispettivamente (18,09 ± 8,59) e (23,21 ± 8,71). Considerando la differenza minima, 5,12 e SD-8,65 aggregata, la dimensione del campione è stata calcolata al 95% CI e all'80% di potenza, utilizzando la formula delle due medie.

n = 44,56, aggiungendo il 10% al valore calcolato per i dati persi al follow-up, la dimensione finale del campione è di 45 in ciascun gruppo. Saranno quindi arruolati un totale di 98 pazienti.

n = 2σ2 (Z α/2 + Z β) 2 (μ1- μ2) 2

n= dimensione del campione di ciascun gruppo. σ = deviazione standard 8.65 Z = coefficiente di affidabilità. 1,96 α = livello di significatività. 0,05 Zβ= al 20% di potenza 0,84 μ1 = media (Probiotico) 18,09 μ2 = media (Controllo) 23,21 d = differenza media 5,12

Randomizzazione e occultamento dell'allocazione:

Verrà generato un elenco di randomizzazione a blocchi con le dimensioni del blocco 4, 6 e 8. Verranno prodotti due gruppi paralleli (rapporto 1:1) di pazienti dopo la randomizzazione computerizzata. Prima dell'arruolamento dei pazienti, verrà scritto in una busta sigillata un numero generato in sequenza con il gruppo di trattamento, che sarà preparato da un dermatologo indipendente.

Gruppi interventistici e convenzionali:

Gruppo interventistico: bambini con AD che soddisfano i criteri di ammissibilità che ricevono probiotici e trattamento convenzionale (corticosteroide topico, tacrolimus topico, un antistaminico orale ed emollienti) Gruppo convenzionale: bambini con AD che soddisfano i criteri di ammissibilità, solo in trattamento convenzionale.

Azione supplementare:

Ad ogni paziente verrà chiesto il follow-up a 2, 4, 6, 8, 10 e 12 settimane dall'inizio del trattamento. In ogni follow-up, ogni paziente sarà valutato per gli effetti collaterali e la compliance al trattamento. L'indice SCORAD sarà misurato al basale ea 4, 8, 10 e 12 settimane. L'FDLQI sarà misurato al basale e a 8 settimane. Ai genitori verrà fornita una scheda per registrare la riacutizzazione dei sintomi; i giorni totali di uso di steroidi per lo stesso episodio di riacutizzazione totale verranno registrati durante il follow-up di 12 settimane. La riacutizzazione è definita come il peggioramento delle caratteristiche cliniche che porta all'uso di corticosteroidi per almeno 3 giorni consecutivi.

Indice di qualità della vita in dermatologia familiare:

Ai genitori o al tutore di ogni bambino verrà chiesto di compilare il questionario destinato a misurare la qualità della vita dei membri della famiglia il cui parente ha condizioni dermatologiche. La versione nepalese standardizzata di FDLQI (MKA Basra, AY Finlay. Cardiff University 2005). Le domande riguardano l'influenza della malattia sulla qualità della vita dei genitori nell'ultimo mese. È possibile rispondere a ciascuna domanda selezionando 1 risposta su 4 con un punteggio da 0 a 3. Il punteggio massimo è di 30 punti e minimo 0 punti. Maggiore è il punteggio, minore è la qualità della vita dei genitori.

Indice di gravità (SCORAD) Utilizza la regola del nove per valutare l'estensione della malattia e valuta cinque caratteristiche cliniche per determinare la gravità della malattia: i) eritema, ii) edema/papulazione, iii) stillicidio/croste, iv) escoriazione e v) lichenificazione. Valuta anche i sintomi soggettivi di prurito e perdita di sonno con le scale analogiche visive (VAS).

Sulla base del punteggio SCORAD, l'AD è classificato come

• AD lieve (SCORAD
• Moderato (SCORAD 25-50)
• Grave (SCORAD >50)

Analisi statistica:

L'analisi statistica sarà condotta sia per protocollo che per intenzione di trattare la popolazione (definita come tutti i bambini arruolati a cui verrà somministrato il farmaco in studio; con l'ultima osservazione portata avanti) utilizzando test a due code.

Metodi statistici proposti:

1. Le statistiche descrittive saranno riassunte come media, mediana, percentuale, deviazione standard (DS) e intervallo interquartile insieme a un'appropriata presentazione grafica e tabellare.
2. L'indice SCORAD intragruppo e il punteggio FDLQI saranno confrontati mediante t-test accoppiato e tra i gruppi mediante t-test indipendente.
3. In caso di dati non parametrici verranno utilizzati il ​​test U di Mann-Whitney per gruppi indipendenti e il test dei ranghi con segno di Wilcoxon per gruppi appaiati.
4. Il test del chi-quadrato verrà utilizzato per confrontare i dati categorici. Tutti i test statistici saranno condotti a un livello di significatività P