Eficácia da suplementação oral de probióticos em crianças com dermatite atópica

A dermatite atópica (DA) é a doença inflamatória crônica comum da pele com cursos recidivantes que geralmente começam na infância. Caracteriza-se por eritema, pápulas pruriginosas, ocasionalmente vesículas (em lactentes), que podem ficar escoriadas e liquenificadas e ter uma distribuição flexural típica. A atopia é definida como uma "tendência pessoal ou familiar de produzir anticorpos de imunoglobulina em resposta a doses baixas de alérgeno e associada ao desenvolvimento de DA, asma e rinoconjuntivite. A prevalência mundial de DA é estimada em 20% em crianças e 2- 10% em adultos. A incidência da DA aumentou 2 a 3 vezes nas últimas 3 décadas nos países industrializados e representa um grande fardo para a saúde pública. De acordo com o Estudo Internacional de Asma e Alergias na Infância (ISAAC) fase 3, a prevalência de DA entre a faixa etária de 13 a 14 anos na África e na América Latina foi de 12-14% e 6-10%, respectivamente. Nos países do Pacífico Asiático, na região do Mediterrâneo Oriental e no subcontinente indiano, foi de 3-6% entre as mesmas faixas etárias (13-14 anos). Considerando que entre crianças de 6 a 7 anos, para os países do Pacífico Asiático, África e América Latina, a prevalência de AD foi de cerca de 10% e no subcontinente indiano e região do Mediterrâneo Oriental, o valor foi menor em 3-5%.

No Nepal, a frequência de DA em todas as faixas etárias foi de 2% de acordo com um estudo hospitalar anual feito por Singh S e Agrawal S et.al em 2012. (Dados não publicados, em comunicação pessoal)

A patogênese da DA parece resultar da interação entre vários fatores genéticos e ambientais. Está associada à disfunção da barreira cutânea e à desregulação imunológica. A disfunção da barreira é uma característica precoce da DA, que pode ser primária, mas também pode ser secundária à inflamação da pele. A falta de exposição a estímulos microbianos no início da vida programa o sistema imunológico para uma resposta alérgica do tipo Th2, conforme descrito pela "hipótese da higiene". Interleucina-4, interleucina-5 e interleucina-13, bem como a produção de imunoglobulina E.

O diagnóstico da DA é principalmente clínico, pois não existe um teste específico para a DA. O diagnóstico de DA é baseado em um critério específico que inclui o histórico do paciente, as apresentações clínicas e o histórico familiar. Em 1980, Hanifin e Rajka propuseram critérios diagnósticos maiores e menores com base nos sintomas clínicos da DA. Williams coordenou um grupo de trabalho no Reino Unido para tentar simplificar e refinar os critérios dados por Hanifin e Rajka em 1994. A gravidade da doença é avaliada usando SCORing Atopic Dermatitis (SCORAD) amplamente aceito, com base na extensão da área envolvida, gravidade dos sintomas e intensidade dos sintomas subjetivos de prurido e distúrbios do sono. A natureza crônica e recorrente da DA afeta negativamente a qualidade da doença vida (QV) dos pacientes e de seus familiares. Os sintomas da DA limitam o desenvolvimento físico, psicossocial e a qualidade do sono do paciente.

Os principais objetivos do tratamento são melhorar a função de barreira e hidratação da pele, suprimir a inflamação e controlar a colonização microbiana. Pode ser conseguida através de emolientes, corticosteróides tópicos e inibidores de calcineurina tópicos como o tacrolimus. Drogas orais como corticosteroides, metotrexato e ciclosporina são reservadas para casos graves.

Os probióticos são definidos pela Organização Mundial de Saúde como "microrganismos vivos que, quando consumidos em quantidades adequadas, conferem efeito à saúde do hospedeiro". doença, asma brônquica e outras doenças alérgicas. Se crianças geneticamente predispostas à DA forem suplementadas com probióticos no início de suas vidas, ocorrerão uma série de eventos como competição antigênica, regulação imunológica e estimulação da imunidade inata, os quais podem minimizar sua suscetibilidade a distúrbios alérgicos. Portanto, os investigadores planejaram este estudo para ver seu papel na DA.

Declaração do problema e justificativa:

A justificativa para essa opção terapêutica baseia-se nos efeitos bem estabelecidos das bactérias nas respostas imunes celulares. Os probióticos têm uma propriedade imunomoduladora que desempenha um papel essencial no desenvolvimento da tolerância imunológica normal. A exposição precoce a esses agentes microbianos desempenha um papel importante na maturação das respostas imunes das células auxiliares tipo 1 (Th1) e pode inibir o desenvolvimento de respostas alérgicas das células auxiliares tipo 2 (Th2) e a produção de anticorpos IgE. Portanto, o início da DA pode ser prevenido por probióticos e essa estratégia de tratamento também pode ser eficaz mesmo quando a DA já está estabelecida.

Em metanálise realizada em 2017, envolvendo 13 ensaios clínicos randomizados (ECR) com 1.070 crianças, foi observada diferença significativa nos valores do SCORAD favorecendo os probióticos em relação ao grupo controle. No entanto, um alto grau de heterogeneidade foi observado nesses 13 ensaios.

A revisão Cochrane, 2018, que incluiu 39 RCTs, descobriu que o tratamento com probióticos pode reduzir ligeiramente o valor do SCORAD. No entanto, o pesquisador concluiu que as diferenças não eram clinicamente significativas. Uma revisão recente em 2019 sobre "prebióticos e probióticos na dermatite atópica" com base em vários RCT e meta-análise apoia a suplementação de probióticos por pelo menos 8 semanas na melhora do escore de gravidade da DA.

Os investigadores observaram resultados conflitantes de diferentes estudos, alguns mostrando vantagens significativas, enquanto outros estudos não revelaram nenhum benefício. Quase todos os estudos sugeriram novas pesquisas em diferentes populações. Portanto, estamos realizando este estudo para descobrir o efeito dos probióticos na DA em nosso instituto.

OBJETIVOS

1. Objetivo primário: Investigar a eficácia dos probióticos orais no desfecho clínico da dermatite atópica com base no índice SCORAD
2. Objetivos secundários: Conhecer o tempo total de uso de corticoide tópico no grupo intervencionista e convencional.

Avaliar o impacto da DA nos familiares de crianças com base no FDLQI (Family Dermatology Life Quality Index)

MATERIAIS E MÉTODOS Tipo de desenho do estudo: Ensaio clínico randomizado, cego e avaliador. Ambiente: Hospital (Departamento Ambulatorial de Dermatologia, BPKIHS, Dharan). A duração provável do estudo será de um ano após a aprovação do Comitê de Revisão Institucional e do Conselho de Pesquisa em Saúde do Nepal (NHRC). Autorização Ética: retirada do Comitê de Revisão Institucional (IRC), BPKIHS e Conselho de Pesquisa em Saúde do Nepal (NHRC).

Cálculo do tamanho da amostra: De acordo com um estudo feito por Ekaputri et.al, relata-se que a média± DP do índice SCORAD após intervenção no grupo probiótico e no grupo controle foi (18,09 ± 8,59) e (23,21± 8,71) respectivamente. Considerando a menor diferença, 5,12 e SD-8,65 agrupados, o tamanho da amostra foi calculado com IC de 95% e poder de 80%, usando a fórmula de duas médias.

n = 44,56, adicionando 10% no valor calculado para perda de acompanhamento, o tamanho da amostra final é de 45 em cada grupo. Assim, um total de 98 pacientes serão inscritos.

n = 2σ2 (Z α/2 + Z β) 2 (μ1- μ2) 2

n= tamanho da amostra de cada grupo. σ = desvio padrão 8,65 Z = coeficiente de confiabilidade. 1,96 α = nível de significância. 0,05 Zβ= a 20% de potência 0,84 μ1 = média (Probiótico) 18,09 μ2 = média (Controle) 23,21 d = diferença média 5,12

Randomização e ocultação de alocação:

Uma lista de randomização de blocos será gerada com os tamanhos de blocos 4, 6 e 8. Dois grupos paralelos (proporção 1:1) de pacientes após randomização computadorizada serão produzidos. Antes da inscrição dos pacientes, um número gerado sequencialmente com o grupo de tratamento será escrito em envelope lacrado, que será preparado por dermatologista independente.

Grupos intervencionistas e convencionais:

Grupo intervencional: Crianças com DA que atendem aos critérios de elegibilidade recebendo probióticos e tratamento convencional (corticoide tópico, tacrolimus tópico, anti-histamínico oral e emolientes) Grupo convencional: Crianças com DA que atendem aos critérios de elegibilidade, apenas sob tratamento convencional.

Acompanhamento:

Cada paciente será questionado sobre seu acompanhamento em 2, 4, 6, 8, 10 e 12 semanas após o início do tratamento. Em cada acompanhamento, cada paciente será avaliado quanto aos efeitos colaterais e adesão ao tratamento. O índice SCORAD será medido no início e em 4, 8, 10 e 12 semanas. FDLQI será medido no início e em 8 semanas. Os pais receberão um cartão para registrar o surto de sintomas; o total de dias de uso de esteroides para o mesmo episódio de surto total será registrado durante 12 semanas de acompanhamento. A exacerbação é definida como piora das características clínicas levando ao uso de corticosteroides por pelo menos 3 dias consecutivos.

Índice de qualidade de vida em dermatologia familiar:

Os pais ou responsáveis ​​de cada criança serão solicitados a preencher o questionário destinado a medir a qualidade de vida dos familiares cujos familiares apresentam afecções dermatológicas. A versão nepalesa padronizada do FDLQI (MKA Basra, AY Finlay. Cardiff University 2005) será usado. As questões dizem respeito à influência da doença na QV dos pais no último mês. Cada pergunta pode ser respondida selecionando 1 de 4 respostas pontuadas de 0 a 3. A pontuação máxima é de 30 pontos e a mínima de 0 ponto. Quanto maior a pontuação menor a QV dos pais.

Índice de Gravidade (SCORAD) Utiliza a regra dos nove para avaliar a extensão da doença e avalia cinco características clínicas para determinar a gravidade da doença: i) eritema, ii) edema/papulações, iii) exsudação/crostas, iv) escoriação ev) liquenificação. Também avalia sintomas subjetivos de prurido e perda de sono com Escalas Analógicas Visuais (VAS).

Com base na pontuação do SCORAD, a DA é categorizada como

• DA leve (SCORAD
• Moderado (SCORAD 25-50)
• Grave (SCORAD >50)

Análise estatística:

A análise estatística será conduzida tanto por protocolo quanto por intenção de tratar a população (definida como todas as crianças inscritas a quem o medicamento do estudo será administrado; com a última observação realizada) usando testes bilaterais.

Métodos estatísticos propostos:

1. Estatísticas descritivas serão resumidas como média, mediana, porcentagem, desvio padrão (DP) e intervalo interquartílico juntamente com apresentação gráfica e tabular apropriada.
2. O índice SCORAD intragrupo e o escore FDLQI serão comparados pelo teste t pareado e entre os grupos pelo teste t independente.
3. No caso de dados não paramétricos, será utilizado o teste U de Mann-Whitney para grupos independentes e o teste de posto sinalizado de Wilcoxon para grupo pareado.
4. O teste qui-quadrado será utilizado para comparar os dados categóricos. Todos os testes estatísticos serão realizados em um nível de significância P