Skuteczność doustnej suplementacji probiotyków u dzieci z atopowym zapaleniem skóry

Atopowe zapalenie skóry (AZS) jest powszechną przewlekłą zapalną chorobą skóry z nawrotami, które często rozpoczynają się w okresie niemowlęcym i dziecięcym. Charakteryzuje się rumieniem, swędzącymi grudkami, czasami pęcherzykami (u niemowląt), które mogą ulegać otarciom i liszajowaniu oraz mają typowy rozkład zgięciowy. Atopia jest definiowana jako „osobista lub rodzinna tendencja do wytwarzania przeciwciał immunoglobulinowych w odpowiedzi na nawet niskie dawki alergenu i związana z rozwojem AZS, astmy i zapalenia błony śluzowej nosa i spojówek. Częstość występowania AZS na świecie szacuje się na 20% u dzieci i 2- 10% u dorosłych. Częstość występowania AD wzrosła 2 do 3 razy w ciągu ostatnich 3 dekad w krajach uprzemysłowionych i stanowi poważne obciążenie dla zdrowia publicznego. Według fazy 3 International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC), częstość występowania AZS w grupie wiekowej 13-14 lat w Afryce i Ameryce Łacińskiej wynosiła odpowiednio 12-14% i 6-10%. Kraje Azji i Pacyfiku, wschodni region Morza Śródziemnego i subkontynent indyjski wynosiły 3-6% wśród tych samych grup wiekowych (13-14 lat). Podczas gdy wśród dzieci w wieku od 6 do 7 lat, w krajach Azji i Pacyfiku, Afryce i Ameryce Łacińskiej częstość występowania AD wynosiła około 10%, a na subkontynencie indyjskim i we wschodnim regionie Morza Śródziemnego wartość ta była niższa i wynosiła 3-5%

W Nepalu częstość występowania AD we wszystkich grupach wiekowych wynosiła 2%, zgodnie z rocznym badaniem szpitalnym przeprowadzonym przez Singh S i Agrawal S et.al w 2012 roku. (Dane niepublikowane, w komunikacji osobistej)

Patogeneza AD wydaje się wynikać z interakcji między różnymi czynnikami genetycznymi i środowiskowymi. Jest to związane z dysfunkcją bariery skórnej i dysregulacją układu odpornościowego. Dysfunkcja bariery jest wczesnym objawem AZS, który może być pierwotny, ale może też być wtórny w stosunku do zapalenia skóry. Brak ekspozycji na bodźce mikrobiologiczne we wczesnym okresie życia programuje układ odpornościowy w kierunku odpowiedzi alergicznej typu Th2, opisanej w „hipotezie higienicznej”. W zaburzeniach alergicznych dochodzi do przesunięcia równowagi cytokin Th1/Th2 w kierunku odpowiedzi Th2 i powoduje uwolnienie Produkcja interleukiny-4, interleukiny-5 i interleukiny-13 oraz immunoglobuliny E.

Diagnoza AD jest głównie kliniczna, ponieważ nie ma swoistego testu na AD. Rozpoznanie AZS opiera się na specyficznym kryterium, które obejmuje historię choroby pacjenta, objawy kliniczne oraz wywiad rodzinny. W 1980 roku Hanifin i Rajka zaproponowali większe i mniejsze kryteria diagnostyczne na podstawie objawów klinicznych AZS. Williams koordynował brytyjską grupę roboczą, aby spróbować uprościć i udoskonalić kryteria podane przez Hanifina i Rajkę w 1994 roku. Ciężkość choroby ocenia się za pomocą powszechnie akceptowanej skali SCORing Atopic Dermatitis (SCORAD), na podstawie rozległości zajętego obszaru, nasilenia objawów oraz nasilenia subiektywnych objawów świądu i zaburzeń snu. Przewlekły i nawracający charakter AZS negatywnie wpływa na jakość leczenia. życia (QOL) pacjentów i członków ich rodzin. Objawy AZS ograniczają rozwój fizyczny, psychospołeczny pacjenta oraz jakość snu.

Głównymi celami leczenia jest poprawa funkcji bariery skórnej i nawilżenia, stłumienie stanu zapalnego i kontrola kolonizacji drobnoustrojów. Można to osiągnąć za pomocą środków zmiękczających skórę, miejscowych kortykosteroidów i miejscowych inhibitorów kalcyneuryny, takich jak takrolimus. Leki doustne, takie jak kortykosteroidy, metotreksat i cyklosporyna, są zarezerwowane dla ciężkich przypadków.

Probiotyki są definiowane przez Światową Organizację Zdrowia jako „żywe mikroorganizmy, które spożywane w odpowiednich ilościach wywierają wpływ na zdrowie gospodarza”. Zgodnie z hipotezą, że probiotyki mają globalne działanie ochronne przed alergiami, były szeroko stosowane w kilku stanach, takich jak zapalenie jelit astma oskrzelowa i inne choroby alergiczne. Jeśli dzieci, które są genetycznie predysponowane do AZS, otrzymają suplementację probiotykami we wczesnym okresie życia, nastąpi szereg zdarzeń, takich jak współzawodnictwo antygenowe, regulacja immunologiczna i stymulacja wrodzonej odporności, z których wszystkie mogą zminimalizować ich podatność na zaburzenia alergiczne. Dlatego badacze zaplanowali to badanie, aby zobaczyć jego rolę w AD.

Opis problemu i uzasadnienie:

Uzasadnienie tej opcji terapeutycznej opiera się na dobrze ugruntowanym wpływie bakterii na komórkowe odpowiedzi immunologiczne. Probiotyki mają właściwości immunomodulujące, które odgrywają istotną rolę w rozwoju normalnej tolerancji immunologicznej. Ekspozycja na te drobnoustroje we wczesnym okresie życia odgrywa ważną rolę w dojrzewaniu odpowiedzi immunologicznej komórek pomocniczych typu 1 (Th1) i może hamować rozwój odpowiedzi alergicznych komórek pomocniczych typu 2 (Th2) i wytwarzanie przeciwciał IgE. Dlatego początkowi AD można zapobiegać za pomocą probiotyków, a ta strategia leczenia może być skuteczna nawet wtedy, gdy AD już się rozwinęło.

W metaanalizie przeprowadzonej w 2017 roku, obejmującej 13 badań z randomizacją (RCT) z udziałem 1070 dzieci, zaobserwowano istotną różnicę w wartościach SCORAD faworyzujących probiotyki w porównaniu z grupą kontrolną. Chociaż w tych 13 badaniach zaobserwowano wysoki stopień heterogeniczności.

Przegląd Cochrane, 2018, który obejmował 39 RCT, wykazał, że leczenie probiotykami może nieznacznie obniżyć wartość SCORAD. Badacz doszedł jednak do wniosku, że różnice nie były istotne klinicznie. Niedawny przegląd z 2019 r. dotyczący „prebiotyków i probiotyków w atopowym zapaleniu skóry” oparty na różnych RCT i metaanalizach potwierdza, że ​​suplementacja probiotyków przez co najmniej 8 tygodni poprawia ocenę ciężkości AZS.

Badacze zaobserwowali sprzeczne wyniki różnych badań, z których niektóre wykazały znaczące korzyści, a niektóre nie wykazały żadnych korzyści. Prawie wszystkie badania sugerowały dalsze badania w różnych populacjach. Dlatego prowadzimy to badanie, aby dowiedzieć się, jaki wpływ mają probiotyki na AZS w naszym instytucie.

CELE

1. Cel główny: Zbadanie skuteczności doustnych probiotyków w wynikach klinicznych atopowego zapalenia skóry na podstawie wskaźnika SCORAD
2. Cele drugorzędne: Poznanie całkowitego czasu trwania miejscowego stosowania kortykosteroidów w grupie interwencyjnej i konwencjonalnej.

Ocena wpływu AZS na członków rodzin dzieci na podstawie FDLQI (Family Dermatology Life Quality Index)

MATERIAŁY I METODY Typ projektu badania: Badanie z randomizacją i ślepą próbą asesora. Otoczenie: Szpital (Poradnia Dermatologiczna, BPKIHS, Dharan). Prawdopodobny czas trwania badania wyniesie rok po zatwierdzeniu przez Institutional Review Committee i Nepal Health Research Council (NHRC). Zgoda etyczna: wydana przez Institutional Review Committee (IRC), BPKIHS i Nepal Health Research Council (NHRC).

Obliczanie wielkości próby: Według badań przeprowadzonych przez Ekaputri i in., średnia ± SD wskaźnika SCORAD po interwencji w grupie probiotycznej i grupie kontrolnej wyniosła odpowiednio (18,09 ± 8,59) i (23,21 ± 8,71). Biorąc pod uwagę najmniejszą różnicę, 5,12 i połączone SD-8,65, wielkość próby obliczono przy 95% CI i 80% mocy, stosując formułę dwóch średnich.

n = 44,56, dodając 10% obliczonej wartości dla utraconych z obserwacji, ostateczna wielkość próby wynosi 45 w każdej grupie. Tym samym zapisanych zostanie łącznie 98 pacjentów.

n = 2σ2 (Z α/2 + Z β) 2 (μ1- μ2) 2

n = wielkość próby każdej grupy. σ = odchylenie standardowe 8,65 Z = współczynnik niezawodności. 1,96 α = poziom istotności. 0,05 Zβ= przy mocy 20% 0,84 μ1 = średnia (probiotyk) 18,09 μ2 = średnia (kontrola) 23,21 d = średnia różnica 5,12

Randomizacja i ukrywanie alokacji:

Zostanie wygenerowana lista randomizacji bloków z rozmiarami bloków 4, 6 i 8. Utworzone zostaną dwie równoległe grupy (stosunek 1:1) pacjentów po randomizacji komputerowej. Przed zapisaniem pacjentów do zapieczętowanej koperty zostanie wpisany sekwencyjnie generowany numer z grupą leczoną, która zostanie przygotowana przez niezależnego dermatologa.

Grupy interwencyjne i konwencjonalne:

Grupa interwencyjna: Dzieci z AZS spełniające kryteria kwalifikacyjne, otrzymujące probiotyki i leczenie konwencjonalne (miejscowe kortykosteroidy, miejscowe takrolimus, doustny lek przeciwhistaminowy i środki zmiękczające skórę) Grupa konwencjonalna: Dzieci z AD spełniające kryteria kwalifikacyjne, leczone wyłącznie konwencjonalnie.

Podejmować właściwe kroki:

Każdy pacjent zostanie poproszony o wizytę kontrolną po 2, 4, 6, 8, 10 i 12 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Podczas każdej wizyty kontrolnej każdy pacjent będzie oceniany pod kątem działań niepożądanych i przestrzegania zaleceń terapeutycznych. Wskaźnik SCORAD będzie mierzony na początku badania oraz po 4, 8, 10 i 12 tygodniach. FDLQI będzie mierzona na początku badania i po 8 tygodniach. Rodzice otrzymają kartę do odnotowania zaostrzenia objawów; całkowita liczba dni stosowania sterydów dla tego samego epizodu zaostrzenia i całkowity zaostrzenie będą rejestrowane podczas 12-tygodniowej obserwacji. Zaostrzenie definiuje się jako pogorszenie objawów klinicznych prowadzące do stosowania kortykosteroidów przez co najmniej 3 kolejne dni.

Indeks jakości życia dermatologii rodzinnej:

Rodzice lub opiekunowie każdego dziecka zostaną poproszeni o wypełnienie kwestionariusza służącego do pomiaru jakości życia członków rodziny, których krewni mają schorzenia dermatologiczne. Znormalizowana nepalska wersja FDLQI (MKA Basra, AY Finlay. Cardiff University 2005). Pytania dotyczą wpływu choroby na QOL rodziców w ostatnim miesiącu. Na każde pytanie można odpowiedzieć, wybierając 1 z 4 odpowiedzi z punktacją 0-3. Maksymalny wynik to 30 punktów, a minimalny 0 punktów. Im wyższy wynik, tym niższa QOL rodziców.

Indeks ciężkości (SCORAD) Wykorzystuje regułę dziewięciu do oceny zasięgu choroby i ocenia pięć cech klinicznych w celu określenia ciężkości choroby: i) rumień, ii) obrzęk/grudki, iii) sączenie/skorupy, iv) otarcia i v) lichenizacja. Ocenia również subiektywne objawy świądu i utraty snu za pomocą wizualnych skal analogowych (VAS).

Na podstawie wyniku SCORAD AD jest klasyfikowany jako

• Łagodna AZS (SCORAD
• Umiarkowany (SCORAD 25-50)
• Ciężkie (SCORAD >50)

Analiza statystyczna:

Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona zarówno zgodnie z protokołem, jak i populacją zamierzoną do leczenia (zdefiniowaną jako wszystkie włączone dzieci, którym zostanie podany badany lek; z przeniesieniem ostatniej obserwacji) przy użyciu testów dwustronnych.

Proponowane metody statystyczne:

1. Statystyki opisowe zostaną podsumowane jako średnia, mediana, procent, odchylenie standardowe (SD) i rozstęp międzykwartylowy wraz z odpowiednią prezentacją graficzną i tabelaryczną.
2. Wewnątrzgrupowy wskaźnik SCORAD i wynik FDLQI zostaną porównane za pomocą sparowanego testu t, a między grupami za pomocą niezależnego testu t.
3. W przypadku danych nieparametrycznych zastosowany zostanie test U Manna-Whitneya dla grup niezależnych oraz test rang znaków Wilcoxona dla grup sparowanych.
4. Do porównania danych kategorycznych zostanie zastosowany test chi-kwadrat. Wszystkie testy statystyczne zostaną przeprowadzone na poziomie istotności P