晚期实体瘤患者的 TH1902

纳入标准：

患者必须满足以下所有标准才有资格参与研究：

1. 年龄≥18 岁的男性或女性。
2. 能够理解并自愿签署知情同意书并愿意遵守研究要求。
3. 经组织学或细胞学证实诊断为标准疗法难以治愈的转移性或晚期实体瘤。
4. 根据 RECIST 1.1 患有可测量的疾病。
5. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 至 1。
6. 预期存活至少 3 个月。
7. 在筛选时进行的血清β-人绒毛膜促性腺激素 (β-HCG) 测试（针对有生育能力的女性 [WOCBP]）确认妊娠试验结果为阴性，并且在第 1 周期第 1 天的妊娠尿液试验结果为阴性。 这不适用于无法怀孕的患者，包括接受双侧卵巢切除术、输卵管切除术、输卵管结扎术和/或子宫切除术或绝经后或接受过根治性骨盆放射治疗的患者。 如果自发性闭经 12 个月，或自发性闭经 6 个月且血清促卵泡激素水平 > 40 mIU/mL，或双侧卵巢切除术伴或不伴子宫切除术后 6 周，则 WOCBP 被视为绝经后。

8. 与未绝育男性伴侣发生性行为的 WOCBP（绝育男性应在输精管切除术后 ≥ 6 个月并且已获得射精中无精子的文件）和性伴侣为 WOCBP 的男性患者应同意保持禁欲（避免从任何类型的性交）或使用 2 种有效的避孕方法，包括至少 1 种每年失败率 <1% 的方法，在治疗期间至少 6 个月和 3 个月的女性和男性患者，分别在最后一剂 TH1902 之后。 定期禁欲（例如 日历、症状热和排卵后）、戒断、仅杀精子剂和哺乳期闭经是不可接受的避孕方法。 女用和男用避孕套不应一起使用。

   • 有效的避孕措施包括：

   • 宫内节育器（例如 IUD）或宫内节育系统加一种屏障方法。
   • 与抑制排卵相关的口服、阴道内或经皮联合（雌激素和孕激素）激素避孕药加一种屏障方法。
   • 与抑制排卵相关的口服、植入或注射的仅含孕激素的激素避孕药加一种屏障方法。
   • 在研究药物给药前至少 6 周进行双侧输卵管阻塞。
   • 男性伴侣绝育（筛选前至少 6 个月）。 对于研究中的 WOCBP，输精管切除术的男性伴侣应该是该患者的唯一伴侣，并且必须获得射精中没有精子的文件。
   • 当这符合研究患者的首选和通常的生活方式时，真正的禁欲。
   • 有效的屏障方法有：男用或女用避孕套、隔膜和杀精子剂。
9. WOCBP 必须同意不捐献卵子并同意在研究过程中进行妊娠测试，并且必须同意在最后一剂 TH1902 后至少 6 个月内不捐献卵子。 男性患者在研究过程中以及最后一次 TH1902 给药后至少 3 个月内不得捐献精子。
10. 有 WOCBP 伴侣的男性患者必须同意在治疗期间和最后一剂 TH1902 后至少 3 个月内保持禁欲（避免任何形式的性交）或使用避孕套（推荐使用乳胶避孕套）以避免暴露胚胎，如果输精管结扎术进行的时间少于 6 个月，或者未获得射精中没有精子的文件。 定期禁欲（例如 日历、症状热和排卵后）、戒断、仅杀精子剂和哺乳期闭经都不是可接受的避孕方法。 女用和男用避孕套不应一起使用。

11. 如果满足以下标准，将允许患有人类免疫缺陷病毒 (HIV)/乙型肝炎 (HBV)/丙型肝炎 (HBC) 的患者参与研究：

    • HIV 感染患者的 CD4+ T 细胞 (CD4+) 计数必须≥ 350 个细胞/µL。

    • 以下资格标准适用于有慢性 HBV 感染证据的患者或有慢性丙型肝炎病毒 (HCV) 病史或在 HCV 治疗中病毒学得到抑制的患者：

      • 肝脏相关实验室合格标准应与普通人群相同。
      • 例外情况：天冬氨酸转氨酶 (AST)/丙氨酸转氨酶 (ALT) 和胆红素标准对于患有肝细胞癌和胆管癌等癌症的患者可能不太严格，应使用基于 Child-Pugh 评分的肝功能。
      • 符合抗 HBV 治疗标准的慢性 HBV 感染伴活动性疾病的患者应在开始癌症治疗前接受抑制性抗病毒治疗。 o 同时进行 HCV 治疗的患者的 HCV 必须低于定量限。
      • 如果 HCV 稳定，患者没有肝功能失代偿风险，并且研究性癌症治疗预计不会加剧 HCV 感染，则可以招募未经治疗的 HCV 患者。

12. 在研究开始时从任何先前治疗相关的毒性中恢复到≤1级（稳定的感觉神经病变≤2级和脱发除外）。

    患者必须满足以下附加标准才能进入研究的第 2 部分：

13. 经组织学或细胞学证实的 TNBC、HR+ 乳腺癌、上皮性卵巢癌、子宫内膜癌、皮肤黑色素瘤、甲状腺癌、SCLC、前列腺癌或其他已知表达 SORT1 且标准疗法难以治愈的癌症。

排除标准：

在基线时满足以下任何一项标准的患者将被排除在研究参与之外：

1. 在研究药物首次给药前 4 周内接受过化学疗法、生物疗法、免疫疗法、放射疗法（递送至 <20% 的骨髓的姑息性放射除外）或研究药物。 已接受靶向治疗（研究或批准）的患者将不会在 4 周内或 5 个半衰期（以较短者为准）内接受最后一次剂量。
2. 已知对紫杉烷类（包括多西紫杉醇）或 TH1902 研究药物中的任何赋形剂（例如 聚山梨酯 80，主要称为 Tween® 80）。
3. 以前的紫杉烷治疗经历过严重的毒性。
4. 患有软脑膜疾病或脊髓压迫或活动性脑转移的患者不符合入组资格。 经治疗的脑转移患者稳定 4 周或更长时间，并且不需要类固醇，有资格接受治疗。 有脑转移病史的患者应在开始治疗后 4 周内进行磁共振成像 (MRI)。 对于禁忌 MRI 的患者（例如 由于组织扩张器），脑计算机断层扫描（CT）可以在与主办方讨论后获得。
5. 治疗期间怀孕、哺乳或计划怀孕。
6. 在研究治疗（第 1 周期，第 1 天）前 14 天内患有任何需要肠胃外治疗的急性病毒（包括 COVID-19）、细菌或真菌感染。
7. 在研究药物给药前 30 天内接种过活疫苗。
8. 在用研究药物治疗前 14 天内接受过细胞色素 P450 CYP3A4 或 CYP3A5 酶诱导或酶抑制药物治疗（第 1 周期，第 1 天）。

9. 基线时有以下任何血液学异常：

   • 血红蛋白 < 9 克/分升 (90 克/升)。 如果临床需要，患者可以在输注 TH1902 之前输注浓缩红细胞（在 21 天筛选期内）。 输血后血红蛋白评估可能使患者有资格参与。
   • 中性粒细胞绝对计数 < 1.5 x 109/L (1500/mm3)
   • 血小板计数 < 100 x 109/L (100,000/mm3)

10. 在基线时有以下任何血清化学异常：

    • 胆红素 > 正常上限 (ULN)。
    • AST 和/或 ALT > 参考范围上限 (ULRR) 的 1.5 倍，或对于有肝转移记录的患者 > ULRR 的 5 倍。

    • 血清肌酐 > 1.5 倍 ULN 和/或肌酐清除率 (CrCl) < 50 mL/min（根据 Cockcroft 和 Gault 公式计算）：

      • 女性 CrCl =（140 - 年龄）× 体重（kg）× 0.85 /（血清肌酐 mg/dL x 72）
      • 男性 CrCL =（140 - 年龄）× 体重（kg）× 1.00 /（血清肌酐 mg/dL x 72）
11. 使用 Fridericia 公式，心电图 (ECG) (QTc) 上 Q 波和 T 波之间的基线校正间隔≥ 470 毫秒。 12. 患有不稳定或未代偿的呼吸、心脏、肝脏或肾脏疾病或任何其他器官系统功能障碍、医疗状况或实验室异常，研究者认为这会危及患者的安全或干扰研究的评估药物安全性和抗肿瘤活性。

13. 有持续 2 级或更高神经毒性的证据。 14. 基线时有以下任何眼部状况：

• 活动性或慢性角膜疾病，包括但不限于斯耶格伦氏症、福奇氏角膜营养不良、角膜移植史、活动性疱疹性角膜炎以及其他需要持续治疗的活动性眼部疾病。
• 任何有临床意义的角膜疾病，妨碍对药物诱发的角膜病变进行充分监测。
• 在 1 年或更短时间内进行的激光原位角膜磨镶术 (LASIK) 手术。
• 在 3 个月或更短时间内进行白内障手术。
• 除非眼保健提供者建议在研究治疗期间进行不良事件治疗，否则不允许患者使用隐形眼镜。