TH1902 chez les patients atteints de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

Les patients doivent répondre à tous les critères suivants pour pouvoir participer à l'étude :

1. Sont des hommes ou des femmes âgés de ≥ 18 ans.
2. Sont capables de comprendre et ont volontairement signé le document de consentement éclairé et sont disposés à se conformer aux exigences de l'étude.
3. Avoir un diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de tumeur solide métastatique ou de stade avancé réfractaire au traitement standard.
4. Avoir une maladie mesurable selon le RECIST 1.1.
5. Avoir un statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1.
6. Avoir une survie prévue d'au moins 3 mois.
7. Avoir un résultat de test de grossesse négatif confirmé par un test sérique de bêta-gonadotrophine chorionique humaine (β-HCG) (pour les femmes en âge de procréer [WOCBP]) effectué lors du dépistage et avoir un résultat de test d'urine de grossesse négatif au cycle 1, jour 1. Ceci ne s'applique pas aux patientes qui ne peuvent pas devenir enceintes, y compris celles qui ont subi une ovariectomie bilatérale, une salpingectomie, une ligature des trompes et/ou une hystérectomie ou une postménopause ou celles qui ont subi une radiothérapie définitive au bassin. Les WOCBP sont considérés comme postménopausiques si 12 mois d'aménorrhée spontanée, ou 6 mois d'aménorrhée spontanée avec des taux sériques d'hormone folliculo-stimulante > 40 mUI/mL, ou 6 semaines d'ovariectomie bilatérale post-chirurgicale avec ou sans hystérectomie.

8. WOCBP qui sont sexuellement actifs avec un partenaire masculin non stérilisé (les hommes stérilisés doivent être ≥ 6 mois après la vasectomie et avoir obtenu la documentation de l'absence de sperme dans l'éjaculat) et les patients masculins dont les partenaires sexuels sont WOCBP doivent accepter de rester abstinents (s'abstenir de tout rapport sexuel) ou utiliser 2 méthodes de contraception efficaces, dont au moins 1 méthode avec un taux d'échec < 1 % par an, pendant la durée du traitement et pendant au moins 6 mois et 3 mois pour les patients féminins et masculins, respectivement, après la dernière dose de TH1902. Abstinence périodique (par ex. calendrier, symptothermique et post-ovulation), le sevrage, les spermicides seuls et l'aménorrhée liée à l'allaitement ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble.

   • Les mesures contraceptives efficaces incluent ce qui suit :

   • Dispositif intra-utérin (par ex. DIU) ou système intra-utérin plus une méthode de barrière.
   • Contraceptif hormonal oral, intravaginal ou transdermique combiné (œstrogène et progestatif) associé à l'inhibition de l'ovulation plus une méthode de barrière.
   • Contraceptif hormonal progestatif seul oral, implantable ou injectable associé à l'inhibition de l'ovulation plus une méthode barrière.
   • Occlusion tubaire bilatérale au moins 6 semaines avant l'administration du médicament à l'étude.
   • Stérilisation du partenaire masculin (au moins 6 mois avant le dépistage). Pour WOCBP dans l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de ce patient et doit avoir obtenu la documentation de l'absence de sperme dans l'éjaculat.
   • Vraie abstinence sexuelle lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient de l'étude.
   • Les méthodes barrières efficaces sont : les préservatifs masculins ou féminins, les diaphragmes et les spermicides.
9. WOCBP doit accepter de ne pas donner d'ovules et accepter de subir des tests de grossesse en cours au cours de l'étude et doit accepter de ne pas donner d'ovules pendant au moins 6 mois après la dernière dose de TH1902. Les patients masculins doivent s'abstenir de donner du sperme au cours de l'étude et pendant au moins 3 mois après la dernière dose de TH1902.
10. Les patients masculins avec des partenaires WOCBP doivent accepter de rester abstinents (s'abstenir de tout rapport sexuel) ou d'utiliser un préservatif (le préservatif en latex est recommandé) pendant la période de traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière dose de TH1902 pour éviter d'exposer l'embryon , si la vasectomie a été pratiquée il y a moins de 6 mois ou si la documentation de l'absence de spermatozoïdes dans l'éjaculat n'a pas été obtenue. Abstinence périodique (par ex. calendrier, symptothermique et post-ovulation), le sevrage, les spermicides seuls et l'aménorrhée liée à l'allaitement ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble.

11. Les patients atteints du virus de l'immunodéficience humaine (VIH)/de l'hépatite B (VHB)/de l'hépatite C (HBC) seront autorisés à participer à l'étude à condition que les critères suivants soient remplis :

    • Les patients infectés par le VIH doivent avoir un nombre de lymphocytes T CD4+ (CD4+) ≥ 350 cellules/µL.

    • Les critères d'éligibilité suivants concernent les patients présentant des signes d'infection chronique par le VHB ou les patients ayant des antécédents de virus de l'hépatite C chronique (VHC) ou qui sont virologiquement supprimés sous traitement contre le VHC :

      • Les critères d'éligibilité des laboratoires liés au foie doivent être les mêmes que ceux de la population générale.
      • Exceptions : les critères d'aspartate aminotransférase (AST)/alanine aminotransférase (ALT) et de bilirubine peuvent être moins stricts chez les patients atteints de cancers tels que le carcinome hépatocellulaire et le cholangiocarcinome chez qui la fonction hépatique basée sur le score de Child-Pugh doit être utilisée.
      • Les patients atteints d'une infection chronique par le VHB avec une maladie active qui répondent aux critères d'un traitement anti-VHB doivent suivre un traitement antiviral suppressif avant le début du traitement anticancéreux. o Les patients sous traitements concomitants contre le VHC doivent avoir un VHC inférieur à la limite de quantification.
      • Les patients atteints du VHC non traité peuvent être inscrits si le VHC est stable, le patient n'est pas à risque de décompensation hépatique et le traitement anticancéreux expérimental ne devrait pas exacerber l'infection par le VHC.

12. Récupéré de toute toxicité liée à un traitement antérieur jusqu'au grade ≤ 1 à l'entrée dans l'étude (à l'exception de la neuropathie sensorielle stable ≤ grade 2 et de l'alopécie).

    Les patients doivent répondre au critère supplémentaire suivant pour participer à la partie 2 de l'étude :

13. TNBC histologiquement ou cytologiquement confirmé, cancer du sein HR+, cancer épithélial de l'ovaire, cancer de l'endomètre, mélanome cutané, cancer de la thyroïde, SCLC, cancer de la prostate ou autre cancer connu pour exprimer SORT1 qui est réfractaire au traitement standard.

Critère d'exclusion:

Les patients qui répondent à l'un des critères suivants au départ seront exclus de la participation à l'étude :

1. Avoir reçu une chimiothérapie, une thérapie biologique, une immunothérapie, une radiothérapie (à l'exception des radiations palliatives délivrées à <20 % de la moelle osseuse) ou des agents expérimentaux dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude. Les patients qui ont reçu un traitement ciblé (expérimental ou approuvé) n'auront pas reçu leur dernière dose dans les 4 semaines, ou dans les 5 demi-vies (selon la plus courte).
2. Avoir une hypersensibilité connue aux taxanes, y compris le docétaxel, ou à tout excipient du médicament à l'étude TH1902 (par ex. polysorbate-80, principalement connu sous le nom de Tween® 80).
3. Avoir subi une toxicité grave lors d'un traitement antérieur au taxane.
4. Les patients atteints d'une maladie leptoméningée ou d'une compression de la moelle épinière ou de métastases cérébrales actives ne sont pas éligibles à l'inscription. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées qui sont stables pendant 4 semaines ou plus, et ne nécessitant pas de stéroïdes, sont éligibles au traitement. Les patients ayant des antécédents de métastases cérébrales doivent subir une imagerie par résonance magnétique (IRM) dans les 4 semaines suivant le début du traitement. Pour les patients chez qui l'IRM est contre-indiquée (par ex. en raison des expanseurs de tissus), une tomodensitométrie (TDM) cérébrale peut être obtenue après discussion avec le commanditaire.
5. Enceinte, allaitante ou prévoyant de devenir enceinte pendant la période de traitement.
6. Avait une infection virale aiguë (y compris COVID-19), bactérienne ou fongique nécessitant un traitement parentéral dans les 14 jours précédant le traitement de l'étude (cycle 1, jour 1).
7. Avoir reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant l'administration du médicament à l'étude.
8. A reçu un traitement avec des médicaments inducteurs ou inhibiteurs enzymatiques du cytochrome P450 CYP3A4 ou CYP3A5 dans les 14 jours précédant le traitement avec le médicament à l'étude (cycle 1, jour 1).

9. Avoir l'une des anomalies hématologiques suivantes au départ :

   • Hémoglobine < 9 g/dL (90 g/L). Les patients peuvent recevoir une transfusion de concentré de globules rouges (au cours de la période de dépistage de 21 jours) avant la perfusion de TH1902, si cela est cliniquement justifié. Une évaluation de l'hémoglobine post-transfusionnelle peut qualifier le patient pour la participation.
   • Nombre absolu de neutrophiles < 1,5 x 109/L (1500/mm3)
   • Numération plaquettaire < 100 x 109/L (100 000/mm3)

10. Avoir l'une des anomalies suivantes de la chimie sérique au départ :

    • Bilirubine > limite supérieure de la normale (LSN).
    • AST et/ou ALT > 1,5 fois la limite supérieure de la plage de référence (ULRR), ou > 5 fois ULRR pour les patients présentant des métastases hépatiques documentées.

    • Créatinine sérique > 1,5 fois la LSN et/ou clairance de la créatinine (ClCr) < 50 mL/min (calculée selon la formule de Cockcroft et Gault) :

      • ClCr femelle = (140 - âge en années) × poids en kg × 0,85 / (créatinine sérique en mg/dL x 72)
      • Homme CrCL = (140 - âge en années) × poids en kg × 1,00 / (créatinine sérique en mg/dL x 72)
11. Intervalle corrigé de base entre les ondes Q et T sur l'électrocardiogramme (ECG) (QTc) ≥ 470 msec en utilisant la formule de Fridericia. 12. Avoir une maladie respiratoire, cardiaque, hépatique ou rénale instable ou non compensée ou tout autre dysfonctionnement du système organique, condition médicale ou anomalie de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la sécurité du patient ou interférerait avec l'évaluation de l'étude l'innocuité des médicaments et l'activité anti-tumorale.

13. Avoir des preuves de neurotoxicité persistante de grade 2 ou plus. 14. Avoir l'une des conditions oculaires suivantes au départ :

• Trouble cornéen actif ou chronique, y compris, mais sans s'y limiter, la maladie de Sjogren, la dystrophie cornéenne de Fuch, les antécédents de transplantation cornéenne, la kératite herpétique active, ainsi que d'autres affections oculaires actives nécessitant un traitement continu.
• Toute maladie cornéenne cliniquement significative qui empêche une surveillance adéquate de la kératopathie d'origine médicamenteuse.
• Procédure de kératomileusis in situ au laser (LASIK) réalisée dans un délai d'un an ou moins.
• Chirurgie de la cataracte dans les 3 mois ou moins.
• Les patients ne seront pas autorisés à utiliser des contacts à moins d'être conseillés par un fournisseur de soins oculaires pour le traitement des événements indésirables pendant le traitement de l'étude.