TH1902 em Pacientes com Tumores Sólidos Avançados

Critério de inclusão:

Os pacientes devem atender a todos os seguintes critérios para serem elegíveis para participar do estudo:

1. São ≥18 anos de idade, homens ou mulheres.
2. São capazes de entender e assinaram voluntariamente o documento de consentimento informado e estão dispostos a cumprir os requisitos do estudo.
3. Ter diagnóstico confirmado histologicamente ou citologicamente de tumor sólido metastático ou em estágio avançado refratário à terapia padrão.
4. Ter doença mensurável de acordo com o RECIST 1.1.
5. Ter status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.
6. Ter uma sobrevida esperada de pelo menos 3 meses.
7. Ter um resultado de teste de gravidez negativo confirmado por um teste sérico de gonadotrofina coriônica humana beta (β-HCG) (para mulheres com potencial para engravidar [WOCBP]) realizado na triagem e ter um resultado de teste de urina de gravidez negativo no Ciclo 1, Dia 1. Isso não se aplica a pacientes que não conseguem engravidar, incluindo aquelas com ooforectomia bilateral, salpingectomia, laqueadura tubária e/ou histerectomia ou pós-menopausa ou aquelas que fizeram radioterapia definitiva na pelve. As WOCBP são consideradas pós-menopáusicas se 12 meses de amenorreia espontânea, ou 6 meses de amenorreia espontânea com níveis séricos de hormônio folículo-estimulante > 40 mIU/mL, ou 6 semanas de ooforectomia bilateral pós-cirúrgica com ou sem histerectomia.

8. WOCBP que são sexualmente ativos com um parceiro masculino não esterilizado (homens esterilizados devem ter ≥6 meses após a vasectomia e ter obtido documentação da ausência de esperma na ejaculação) e pacientes do sexo masculino cujos parceiros sexuais são WOCBP devem concordar em permanecer abstinentes (abster-se de relações sexuais de qualquer tipo) ou usar 2 métodos eficazes de contracepção, incluindo pelo menos 1 método com taxa de falha <1% ao ano, durante o período de tratamento e por pelo menos 6 meses e 3 meses para pacientes do sexo feminino e masculino, respectivamente, após a última dose de TH1902. Abstinência periódica (ex. calendário, sintotérmico e pós-ovulação), interrupção, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis. Os preservativos feminino e masculino não devem ser usados ​​juntos.

   • As medidas contraceptivas eficazes incluem o seguinte:

   • Dispositivo intra-uterino (por ex. DIU) ou sistema intrauterino mais um método de barreira.
   • Anticoncepcional hormonal oral, intravaginal ou transdérmico combinado (estrogênio e progestagênio) associado à inibição da ovulação mais um método de barreira.
   • Anticoncepcional hormonal oral, implantável ou injetável à base de progestagênio isolado associado à inibição da ovulação mais um método de barreira.
   • Oclusão tubária bilateral pelo menos 6 semanas antes da administração do medicamento do estudo.
   • Esterilização do parceiro masculino (pelo menos 6 meses antes da triagem). Para WOCBP no estudo, o parceiro masculino vasectomizado deve ser o único parceiro para esse paciente e deve ter obtido a documentação da ausência de esperma no ejaculado.
   • Abstinência sexual verdadeira quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente do estudo.
   • Métodos de barreira eficazes são: preservativos masculinos ou femininos, diafragmas e espermicidas.
9. WOCBP deve concordar em não doar óvulos e concordar com testes de gravidez em andamento durante o estudo e deve concordar em não doar óvulos por pelo menos 6 meses após a última dose de TH1902. Pacientes do sexo masculino devem abster-se de doar esperma durante o estudo e por pelo menos 3 meses após a última dose de TH1902.
10. Pacientes do sexo masculino com parceiros WOCBP devem concordar em permanecer abstinentes (abster-se de relações sexuais de qualquer tipo) ou usar preservativo (recomenda-se preservativo de látex) durante o período de tratamento e por pelo menos 3 meses após a última dose de TH1902 para evitar a exposição do embrião , se a vasectomia foi realizada há menos de 6 meses ou não foi obtida documentação da ausência de esperma no ejaculado. Abstinência periódica (ex. calendário, sintotérmico e pós-ovulação), interrupção, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos aceitáveis ​​de contracepção. Os preservativos feminino e masculino não devem ser usados ​​juntos.

11. Pacientes com Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV)/Hepatite B (HBV)/Hepatite C (HBC) poderão entrar no estudo desde que os seguintes critérios sejam atendidos:

    • Pacientes com infecção por HIV devem ter contagens de células T CD4+ (CD4+) ≥ 350 células/µL.

    • Os seguintes critérios de elegibilidade são para pacientes com evidência de infecção crônica por HBV ou pacientes com histórico de hepatite C crônica (HCV) ou que são suprimidos virologicamente no tratamento para HCV:

      • Os critérios de elegibilidade laboratoriais relacionados ao fígado devem ser os mesmos da população em geral.
      • Exceções: Os critérios de aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT) e bilirrubina podem ser menos rigorosos em pacientes com cânceres, como carcinoma hepatocelular e colangiocarcinoma, nos quais a função hepática baseada no escore de Child-Pugh deve ser usada.
      • Pacientes com infecção crônica por HBV com doença ativa que atendem aos critérios para terapia anti-HBV devem estar em terapia antiviral supressiva antes do início da terapia contra o câncer. o Pacientes em tratamentos concomitantes de VHC devem ter VHC abaixo do limite de quantificação.
      • Pacientes com VHC não tratados podem ser inscritos se o VHC estiver estável, o paciente não estiver em risco de descompensação hepática e não for esperado que o tratamento de câncer em investigação exacerbe a infecção por VHC.

12. Recuperado de qualquer toxicidade relacionada à terapia anterior para ≤ Grau 1 na entrada do estudo (exceto para neuropatia sensorial estável ≤ Grau 2 e alopecia).

    Os pacientes devem atender ao seguinte critério adicional para entrar na Parte 2 do estudo:

13. Histológica ou citologicamente confirmado TNBC, câncer de mama HR+, câncer de ovário epitelial, câncer de endométrio, melanoma cutâneo, câncer de tireoide, SCLC, câncer de próstata ou outro câncer conhecido por expressar SORT1 que é refratário à terapia padrão.

Critério de exclusão:

Os pacientes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios no início do estudo serão excluídos da participação no estudo:

1. Recebeu quimioterapia, terapia biológica, imunoterapia, radioterapia (exceto radiação paliativa administrada em <20% da medula óssea) ou agentes em investigação dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo. Os pacientes que receberam terapia direcionada (em investigação ou aprovada) não terão recebido sua última dose em 4 semanas ou em 5 meias-vidas (o que for menor).
2. Têm hipersensibilidade conhecida a taxanos, incluindo docetaxel, ou a qualquer excipiente do medicamento do estudo TH1902 (p. polissorbato-80, predominantemente conhecido como Tween® 80).
3. Tiveram toxicidade grave com tratamento anterior com taxano.
4. Pacientes com doença leptomeníngea ou compressão da medula espinhal ou metástases cerebrais ativas não são elegíveis para inscrição. Pacientes com metástases cerebrais tratadas que estão estáveis ​​por 4 semanas ou mais, e não requerem esteróides, são elegíveis para tratamento. Pacientes com história de metástase cerebral devem fazer uma ressonância magnética (MRI) dentro de 4 semanas após o início do tratamento. Para pacientes em que a RM é contraindicada (por exemplo, devido a expansores de tecido), tomografia computadorizada cerebral (TC) pode ser obtida após discussão com o Patrocinador.
5. Grávida, amamentando ou planejando engravidar durante o período de tratamento.
6. Teve qualquer infecção aguda viral (incluindo COVID-19), bacteriana ou fúngica que requeira terapia parenteral dentro de 14 dias antes do tratamento do estudo (Ciclo 1, Dia 1).
7. Ter recebido uma vacina viva dentro de 30 dias antes da administração do medicamento do estudo.
8. Teve tratamento com drogas indutoras ou inibidoras de enzimas do citocromo P450 CYP3A4 ou CYP3A5 dentro de 14 dias antes do tratamento com a droga do estudo (Ciclo 1, Dia 1).

9. Tiver alguma das seguintes anormalidades hematológicas no início do estudo:

   • Hemoglobina < 9 g/dL (90 g/L). Os pacientes podem receber transfusão de concentrado de hemácias (dentro do período de triagem de 21 dias) antes da infusão de TH1902, se clinicamente justificado. Uma avaliação de hemoglobina pós-transfusão pode qualificar o paciente para participação.
   • Contagem absoluta de neutrófilos < 1,5 x 109/L (1500/mm3)
   • Contagem de plaquetas < 100 x 109/L (100.000/mm3)

10. Tiver alguma das seguintes anormalidades químicas séricas no início do estudo:

    • Bilirrubina > limite superior do normal (LSN).
    • AST e/ou ALT > 1,5 vezes o limite superior do intervalo de referência (ULRR), ou > 5 vezes o ULRR para pacientes com metástases hepáticas documentadas.

    • Creatinina sérica > 1,5 vezes o LSN e/ou depuração de creatinina (CrCl) < 50 mL/min (calculado de acordo com a fórmula de Cockcroft e Gault):

      • CrCl feminino = (140 - idade em anos) × peso em kg × 0,85 / (creatinina sérica em mg/dL x 72)
      • CrCL masculino = (140 - idade em anos) × peso em kg × 1,00 / (creatinina sérica em mg/dL x 72)
11. Intervalo basal corrigido entre as ondas Q e T no eletrocardiograma (ECG) (QTc) ≥ 470 mseg usando a fórmula de Fridericia. 12. Ter doença respiratória, cardíaca, hepática ou renal instável ou descompensada ou qualquer outra disfunção do sistema orgânico, condição médica ou anormalidade laboratorial que, na opinião do investigador, comprometa a segurança do paciente ou interfira na avaliação do estudo segurança de drogas e atividade antitumoral.

13. Apresentar evidência de neurotoxicidade persistente de Grau 2 ou superior. 14. Ter qualquer uma das seguintes condições oculares no início do estudo:

• Distúrbio corneano ativo ou crônico, incluindo, entre outros, distrofia corneana de Sjögren, distrofia corneana de Fuch, história de transplante de córnea, ceratite herpética ativa, bem como outras condições oculares ativas que requerem terapia contínua.
• Qualquer doença da córnea clinicamente significativa que impeça o monitoramento adequado da ceratopatia induzida por drogas.
• Laser in situ keratomileusis (LASIK) procedimento realizado dentro de 1 ano ou menos.
• Cirurgia de catarata dentro de 3 meses ou menos.
• Os pacientes não terão permissão para usar lentes de contato, a menos que aconselhados por um oftalmologista para tratamento de eventos adversos durante o tratamento do estudo.