TH1902 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

Die Patienten müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, um an der Studie teilnehmen zu können:

1. Sind ≥18 Jahre alt, männlich oder weiblich.
2. in der Lage sind, das Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und freiwillig zu unterzeichnen und bereit sind, die Studienanforderungen zu erfüllen.
3. Haben Sie eine histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines metastasierten oder fortgeschrittenen soliden Tumors, der auf die Standardtherapie nicht anspricht.
4. Eine messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1 haben.
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1 haben.
6. Haben Sie eine erwartete Überlebenszeit von mindestens 3 Monaten.
7. Ein negatives Schwangerschaftstestergebnis, bestätigt durch einen Serum-Beta-Human-Choriongonadotropin (β-HCG)-Test (für Frauen im gebärfähigen Alter [WOCBP]), der beim Screening durchgeführt wurde, und ein negatives Schwangerschaftsurintestergebnis in Zyklus 1, Tag 1. Dies gilt nicht für Patientinnen, die nicht schwanger werden können, einschließlich Patientinnen mit bilateraler Ovarektomie, Salpingektomie, Tubenligatur und/oder Hysterektomie oder nach der Menopause oder Patientinnen, die eine definitive Strahlentherapie des Beckens erhalten haben. WOCBP gelten als postmenopausal, wenn 12 Monate spontane Amenorrhoe oder 6 Monate spontane Amenorrhoe mit Serumspiegeln des follikelstimulierenden Hormons > 40 mIE/ml oder 6 Wochen postoperative bilaterale Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie aufgetreten sind.

8. WOCBP, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind (sterilisierte Männer sollten ≥ 6 Monate nach der Vasektomie sein und eine Dokumentation über das Fehlen von Spermien im Ejakulat erhalten haben) und männliche Patienten, deren Sexualpartner WOCBP sind, sollten zustimmen, abstinent zu bleiben (refrain von Geschlechtsverkehr jeglicher Art) oder 2 wirksame Verhütungsmethoden anwenden, davon mindestens 1 Methode mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 6 Monate und 3 Monate bei weiblichen und männlichen Patienten, jeweils nach der letzten Dosis von TH1902. Periodische Abstinenz (z. Kalender, symptothermal und nach dem Eisprung), Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Frauen- und Männerkondome sollten nicht zusammen verwendet werden.

   • Zu den wirksamen Verhütungsmaßnahmen gehören:

   • Intrauterinpessar (z. Spirale) oder Intrauterinsystem plus eine Barrieremethode.
   • Orales, intravaginales oder transdermales kombiniertes (Östrogen und Gestagen) hormonales Kontrazeptivum zur Hemmung des Eisprungs plus eine Barrieremethode.
   • Orales, implantierbares oder injizierbares hormonelles Verhütungsmittel, das nur Gestagene enthält und mit der Hemmung des Eisprungs verbunden ist, plus eine Barrieremethode.
   • Bilateraler Tubenverschluss mindestens 6 Wochen vor Verabreichung des Studienmedikaments.
   • Sterilisation des männlichen Partners (mindestens 6 Monate vor dem Screening). Für WOCBP in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Patienten sein und eine Dokumentation über das Fehlen von Spermien im Ejakulat erhalten haben.
   • Echte sexuelle Abstinenz, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Studienpatienten übereinstimmt.
   • Wirksame Barrieremethoden sind: Kondome für Männer oder Frauen, Diaphragmen und Spermizide.
9. WOCBP muss zustimmen, keine Eizellen zu spenden, und muss sich damit einverstanden erklären, während der Studie laufende Schwangerschaftstests durchzuführen, und muss zustimmen, mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis von TH1902 keine Eizellen zu spenden. Männliche Patienten dürfen während der Studie und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis von TH1902 keine Samen spenden.
10. Männliche Patienten mit WOCBP-Partnern müssen zustimmen, während der Behandlungsdauer und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis von TH1902 abstinent zu bleiben (auf Geschlechtsverkehr jeglicher Art zu verzichten) oder ein Kondom zu verwenden (Latexkondom wird empfohlen), um eine Exposition des Embryos zu vermeiden , wenn die Vasektomie vor weniger als 6 Monaten durchgeführt wurde oder keine Dokumentation über das Fehlen von Spermien im Ejakulat vorliegt. Periodische Abstinenz (z. Kalender, symptothermal und nach dem Eisprung), Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Frauen- und Männerkondome sollten nicht zusammen verwendet werden.

11. Patienten mit dem Human Immunodeficiency Virus (HIV)/Hepatitis B (HBV)/Hepatitis C (HBC) dürfen an der Studie teilnehmen, sofern die folgenden Kriterien erfüllt sind:

    • Patienten mit einer HIV-Infektion müssen eine CD4+-T-Zellzahl (CD4+) von ≥ 350 Zellen/µl aufweisen.

    • Die folgenden Eignungskriterien gelten für Patienten mit Anzeichen einer chronischen HBV-Infektion oder Patienten mit chronischem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte oder Patienten, die während einer HCV-Behandlung virologisch supprimiert sind:

      • Die Eignungskriterien für leberbezogene Laboruntersuchungen sollten die gleichen sein wie für die Allgemeinbevölkerung.
      • Ausnahmen: Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-Aminotransferase (ALT) und Bilirubin-Kriterien können bei Patienten mit Krebserkrankungen wie hepatozellulärem Karzinom und Gallengangskarzinom, bei denen die Leberfunktion basierend auf dem Child-Pugh-Score verwendet werden sollte, weniger streng sein.
      • Patienten mit chronischer HBV-Infektion mit aktiver Erkrankung, die die Kriterien für eine Anti-HBV-Therapie erfüllen, sollten vor Beginn einer Krebstherapie eine supprimierende antivirale Therapie erhalten. o Patienten mit gleichzeitiger HCV-Behandlung müssen einen HCV-Wert unterhalb der Bestimmungsgrenze aufweisen.
      • Patienten mit unbehandeltem HCV können aufgenommen werden, wenn das HCV stabil ist, bei dem Patienten kein Risiko für eine Leberdekompensation besteht und die Krebsbehandlung im Prüfstadium voraussichtlich nicht die HCV-Infektion verschlimmert.

12. Genesung von einer früheren therapiebedingten Toxizität auf ≤ Grad 1 bei Studieneintritt (außer bei stabiler sensorischer Neuropathie ≤ Grad 2 und Alopezie).

    Patienten müssen das folgende zusätzliche Kriterium erfüllen, um an Teil 2 der Studie teilnehmen zu können:

13. Histologisch oder zytologisch bestätigtes TNBC, HR+ Brustkrebs, epithelialer Eierstockkrebs, Endometriumkrebs, kutanes Melanom, Schilddrüsenkrebs, SCLC, Prostatakrebs oder andere Krebsarten, von denen bekannt ist, dass sie SORT1 exprimieren, das gegenüber der Standardtherapie refraktär ist.

Ausschlusskriterien:

Patienten, die zu Studienbeginn eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studienteilnahme ausgeschlossen:

1. Chemotherapie, biologische Therapie, Immuntherapie, Strahlentherapie (außer palliative Bestrahlung von <20 % des Knochenmarks) oder Prüfsubstanzen innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erhalten haben. Patienten, die eine zielgerichtete Therapie (Prüfung oder zugelassen) erhalten haben, haben ihre letzte Dosis nicht innerhalb von 4 Wochen oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) erhalten.
2. Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Taxanen, einschließlich Docetaxel, oder gegenüber jeglichen Hilfsstoffen des Studienmedikaments TH1902 (z. Polysorbat-80, überwiegend bekannt als Tween® 80).
3. Schwere Toxizität bei vorheriger Behandlung mit Taxanen erfahren haben.
4. Patienten mit leptomeningealer Erkrankung oder Rückenmarkskompression oder aktiven Hirnmetastasen sind von der Aufnahme ausgeschlossen. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen, die 4 Wochen oder länger stabil sind und keine Steroide benötigen, kommen für eine Behandlung in Frage. Bei Patienten mit Hirnmetastasen in der Anamnese sollte innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Behandlung eine Magnetresonanztomographie (MRT) durchgeführt werden. Bei Patienten, bei denen die MRT kontraindiziert ist (z. aufgrund von Gewebeexpandern) kann nach Absprache mit dem Sponsor eine Computertomographie (CT) des Gehirns durchgeführt werden.
5. Schwangerschaft, Stillzeit oder Schwangerschaftsplanung während des Behandlungszeitraums.
6. Hatte innerhalb von 14 Tagen vor der Studienbehandlung (Zyklus 1, Tag 1) eine akute virale (einschließlich COVID-19), bakterielle oder Pilzinfektion, die eine parenterale Therapie erfordert.
7. Sie haben innerhalb von 30 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten.
8. Behandlung mit Cytochrom P450 CYP3A4- oder CYP3A5-enzyminduzierenden oder enzymhemmenden Arzneimitteln innerhalb von 14 Tagen vor der Behandlung mit dem Studienmedikament (Zyklus 1, Tag 1).

9. Haben Sie zu Studienbeginn eine der folgenden hämatologischen Anomalien:

   • Hämoglobin < 9 g/dl (90 g/l). Falls klinisch gerechtfertigt, können Patienten vor der TH1902-Infusion Erythrozytenkonzentrate (innerhalb des 21-tägigen Untersuchungszeitraums) transfundiert werden. Eine Hämoglobinbewertung nach der Transfusion kann den Patienten für die Teilnahme qualifizieren.
   • Absolute Neutrophilenzahl < 1,5 x 109/l (1500/mm3)
   • Thrombozytenzahl < 100 x 109/l (100.000/mm3)

10. Haben Sie zu Studienbeginn eine der folgenden Anomalien der Serumchemie:

    • Bilirubin > obere Normgrenze (ULN).
    • AST und/oder ALT > 1,5-mal die obere Grenze des Referenzbereichs (ULRR) oder > 5-mal ULRR bei Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen.

    • Serum-Kreatinin > 1,5-fache ULN und/oder Kreatinin-Clearance (CrCl) < 50 ml/min (berechnet nach der Formel von Cockcroft und Gault):

      • CrCl weiblich = (140 - Alter in Jahren) × Gewicht in kg × 0,85 / (Serumkreatinin in mg/dL x 72)
      • Männliche CrCL = (140 – Alter in Jahren) × Gewicht in kg × 1,00 / (Serum-Kreatinin in mg/dL × 72)
11. Grundlinienkorrigiertes Intervall zwischen Q- und T-Wellen im Elektrokardiogramm (EKG) (QTc) ≥ 470 ms unter Verwendung der Fridericia-Formel. 12. Haben Sie eine instabile oder unkompensierte Atemwegs-, Herz-, Leber- oder Nierenerkrankung oder eine andere Funktionsstörung des Organsystems, einen medizinischen Zustand oder eine Laboranomalie, die nach Ansicht des Prüfarztes entweder die Sicherheit des Patienten gefährden oder die Auswertung der Studie beeinträchtigen würde Arzneimittelsicherheit und Antitumoraktivität.

13. Beweise für eine anhaltende Neurotoxizität von Grad 2 oder höher haben. 14. Haben Sie zu Studienbeginn eine der folgenden Augenerkrankungen:

• Aktive oder chronische Hornhauterkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Hornhautdystrophie nach Sjögren, Fuchs, Hornhauttransplantation in der Vorgeschichte, aktive herpetische Keratitis sowie andere aktive Augenerkrankungen, die eine fortlaufende Therapie erfordern.
• Jede klinisch signifikante Hornhauterkrankung, die eine angemessene Überwachung einer arzneimittelinduzierten Keratopathie verhindert.
• Laser-in-situ-Keratomileusis (LASIK)-Verfahren, das innerhalb von 1 Jahr oder weniger durchgeführt wird.
• Kataraktoperation innerhalb von 3 Monaten oder weniger.
• Patienten dürfen keine Kontaktlinsen verwenden, es sei denn, sie werden von einem Augenarzt zur Behandlung unerwünschter Ereignisse während der Studienbehandlung angewiesen.