TH1902 in pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

I pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per poter partecipare allo studio:

1. Sono maschi o femmine ≥18 anni.
2. Sono in grado di comprendere e hanno firmato volontariamente il documento di consenso informato e disposti a rispettare i requisiti dello studio.
3. Avere diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di tumore solido metastatico o in stadio avanzato refrattario alla terapia standard.
4. Avere una malattia misurabile secondo RECIST 1.1.
5. Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1.
6. Avere una sopravvivenza prevista di almeno 3 mesi.
7. Avere un risultato negativo del test di gravidanza confermato da un test sierico della beta-gonadotropina corionica umana (β-HCG) (per donne in età fertile [WOCBP]) eseguito allo Screening e avere un risultato negativo del test delle urine di gravidanza al Ciclo 1, Giorno 1. Ciò non è applicabile alle pazienti che non sono in grado di iniziare una gravidanza, comprese quelle con ovariectomia bilaterale, salpingectomia, legatura delle tube e/o isterectomia o in postmenopausa o quelle che hanno subito una radioterapia definitiva al bacino. I WOCBP sono considerati in postmenopausa se 12 mesi di amenorrea spontanea, o 6 mesi di amenorrea spontanea con livelli sierici di ormone follicolo-stimolante > 40 mIU/mL, o 6 settimane di ovariectomia bilaterale postoperatoria con o senza isterectomia.

8. I WOCBP che sono sessualmente attivi con un partner maschile non sterilizzato (i maschi sterilizzati devono essere ≥6 mesi dopo la vasectomia e hanno ottenuto la documentazione dell'assenza di spermatozoi nell'eiaculato) e i pazienti maschi i cui partner sessuali sono WOCBP devono accettare di rimanere astinenti (astenersi da rapporti sessuali di qualsiasi tipo) o utilizzare 2 metodi contraccettivi efficaci, compreso almeno 1 metodo con un tasso di fallimento <1% all'anno, durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi e 3 mesi per pazienti di sesso femminile e maschile, rispettivamente, dopo l'ultima dose di TH1902. Astinenza periodica (es. calendario, sintotermico e post-ovulatorio), astinenza, solo spermicidi e amenorrea durante l'allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili. I preservativi femminili e maschili non devono essere usati insieme.

   • Misure contraccettive efficaci includono quanto segue:

   • Dispositivo intrauterino (ad es. IUD) o sistema intrauterino più un metodo di barriera.
   • Contraccettivo ormonale orale, intravaginale o transdermico combinato (estrogeni e progestinici) associato all'inibizione dell'ovulazione più un metodo di barriera.
   • Contraccettivo ormonale orale, impiantabile o iniettabile a base di solo progestinico associato all'inibizione dell'ovulazione più un metodo di barriera.
   • - Occlusione tubarica bilaterale almeno 6 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio.
   • Sterilizzazione del partner maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Per il WOCBP nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel paziente e deve aver ottenuto la documentazione dell'assenza di sperma nell'eiaculato.
   • Vera astinenza sessuale quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente dello studio.
   • Metodi di barriera efficaci sono: preservativi maschili o femminili, diaframmi e spermicidi.
9. Il WOCBP deve accettare di non donare ovuli e accettare il test di gravidanza in corso durante il corso dello studio e deve accettare di non donare ovuli per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di TH1902. I pazienti di sesso maschile devono astenersi dal donare sperma durante il corso dello studio e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose di TH1902.
10. I pazienti maschi con partner WOCBP devono accettare di rimanere astinenti (astenersi da rapporti sessuali di qualsiasi tipo) o utilizzare un preservativo (si raccomanda il preservativo in lattice) durante il periodo di trattamento e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose di TH1902 per evitare di esporre l'embrione , se la vasectomia è stata eseguita da meno di 6 mesi o non è stata ottenuta la documentazione dell'assenza di spermatozoi nell'eiaculato. Astinenza periodica (es. calendario, sintotermico e post-ovulatorio), astinenza, solo spermicidi e amenorrea durante l'allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili. I preservativi femminili e maschili non devono essere usati insieme.

11. I pazienti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV)/epatite B (HBV)/epatite C (HBC) potranno partecipare allo studio a condizione che siano soddisfatti i seguenti criteri:

    • I pazienti con infezione da HIV devono avere una conta delle cellule T CD4+ (CD4+) ≥ 350 cellule/µL.

    • I seguenti criteri di ammissibilità sono per pazienti con evidenza di infezione cronica da HBV o pazienti con storia di virus dell'epatite C cronica (HCV) o che sono virologicamente soppressi durante il trattamento per l'HCV:

      • I criteri di ammissibilità del laboratorio correlato al fegato dovrebbero essere gli stessi di quelli per la popolazione generale.
      • Eccezioni: i criteri dell'aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) e della bilirubina possono essere meno rigorosi nei pazienti con tumori quali carcinoma epatocellulare e colangiocarcinoma nei quali deve essere utilizzata la funzionalità epatica basata sul punteggio di Child-Pugh.
      • I pazienti con infezione cronica da HBV con malattia attiva che soddisfano i criteri per la terapia anti-HBV devono essere sottoposti a terapia antivirale soppressiva prima dell'inizio della terapia antitumorale. o I pazienti sottoposti a trattamenti concomitanti per l'HCV devono avere HCV al di sotto del limite di quantificazione.
      • I pazienti con HCV non trattato possono essere arruolati se l'HCV è stabile, il paziente non è a rischio di scompenso epatico e non si prevede che il trattamento sperimentale del cancro possa esacerbare l'infezione da HCV.

12. Recupero da qualsiasi precedente tossicità correlata alla terapia a ≤ Grado 1 all'ingresso nello studio (ad eccezione di neuropatia sensoriale stabile ≤ Grado 2 e alopecia).

    I pazienti devono soddisfare il seguente criterio aggiuntivo per accedere alla Parte 2 dello studio:

13. TNBC confermato istologicamente o citologicamente, carcinoma mammario HR+, carcinoma ovarico epiteliale, carcinoma endometriale, melanoma cutaneo, carcinoma tiroideo, SCLC, carcinoma prostatico o altro tumore noto per esprimere SORT1 refrattario alla terapia standard.

Criteri di esclusione:

I pazienti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri al basale saranno esclusi dalla partecipazione allo studio:

1. - Avere ricevuto chemioterapia, terapia biologica, immunoterapia, radioterapia (eccetto radiazioni palliative erogate a <20% del midollo osseo) o agenti sperimentali entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio. I pazienti che hanno ricevuto una terapia mirata (sperimentale o approvata) non avranno ricevuto l'ultima dose entro 4 settimane o entro 5 emivite (a seconda di quale sia la più breve).
2. Ipersensibilità nota ai taxani, compreso il docetaxel, o a qualsiasi eccipiente nel farmaco oggetto dello studio TH1902 (ad es. polisorbato-80, principalmente noto come Tween® 80).
3. Hanno sperimentato una grave tossicità con un precedente trattamento con taxani.
4. I pazienti con malattia leptomeningea o compressione del midollo spinale o metastasi cerebrali attive non sono idonei per l'arruolamento. I pazienti con metastasi cerebrali trattate stabili per 4 settimane o più e che non richiedono steroidi sono idonei al trattamento. I pazienti con anamnesi di metastasi cerebrali devono essere sottoposti a risonanza magnetica per immagini (MRI) entro 4 settimane dall'inizio del trattamento. Per i pazienti in cui la risonanza magnetica è controindicata (ad es. a causa di espansori tissutali), è possibile ottenere una tomografia computerizzata cerebrale (TC) previa discussione con lo sponsor.
5. Gravidanza, allattamento o pianificazione di una gravidanza durante il periodo di trattamento.
6. - Ha avuto un'infezione acuta virale (incluso COVID-19), batterica o fungina che richiede una terapia parenterale nei 14 giorni precedenti al trattamento in studio (Ciclo 1, Giorno 1).
7. - Avere ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio.
8. - Aveva ricevuto un trattamento con farmaci che inducono o inibiscono l'enzima CYP3A4 o CYP3A5 del citocromo P450 nei 14 giorni precedenti il ​​trattamento con il farmaco in studio (Ciclo 1, Giorno 1).

9. Avere una delle seguenti anomalie ematologiche al basale:

   • Emoglobina < 9 g/dL (90 g/L). I pazienti possono ricevere trasfusioni di globuli rossi concentrati (entro il periodo di screening di 21 giorni) prima dell'infusione di TH1902, se clinicamente giustificato. Una valutazione dell'emoglobina post-trasfusionale può qualificare il paziente per la partecipazione.
   • Conta assoluta dei neutrofili < 1,5 x 109/L (1500/mm3)
   • Conta piastrinica < 100 x 109/L (100.000/mm3)

10. Avere una delle seguenti anomalie della chimica del siero al basale:

    • Bilirubina > limite superiore della norma (ULN).
    • AST e/o ALT > 1,5 volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento (ULRR) o > 5 volte ULRR per i pazienti con metastasi epatiche documentate.

    • Creatinina sierica > 1,5 volte ULN e/o clearance della creatinina (CrCl) < 50 mL/min (calcolata secondo la formula di Cockcroft e Gault):

      • CrCl femminile = (140 - età in anni) × peso in kg × 0,85 / (creatinina sierica in mg/dL x 72)
      • CrCL maschile = (140 - età in anni) × peso in kg × 1,00 / (creatinina sierica in mg/dL x 72)
11. Intervallo corretto al basale tra le onde Q e T sull'elettrocardiogramma (ECG) (QTc) ≥ 470 msec utilizzando la formula di Fridericia. 12. Avere malattie respiratorie, cardiache, epatiche o renali instabili o non compensate o qualsiasi altra disfunzione del sistema di organi, condizione medica o anomalia di laboratorio che, secondo l'opinione dello sperimentatore, comprometterebbe la sicurezza del paziente o interferirebbe con la valutazione dello studio sicurezza dei farmaci e attività antitumorale.

13. Avere evidenza di neurotossicità persistente di Grado 2 o superiore. 14. Avere una delle seguenti condizioni oculari al basale:

• Disturbo corneale attivo o cronico, incluso ma non limitato a Sjogren, distrofia corneale di Fuch, storia di trapianto di cornea, cheratite erpetica attiva, nonché altre condizioni oculari attive che richiedono una terapia continua.
• Qualsiasi malattia corneale clinicamente significativa che impedisce un adeguato monitoraggio della cheratopatia indotta da farmaci.
• Procedura di cheratomileusi laser in situ (LASIK) eseguita entro 1 anno o meno.
• Chirurgia della cataratta entro 3 mesi o meno.
• I pazienti non saranno autorizzati a utilizzare i contatti a meno che non siano stati consigliati da un fornitore di cure oculistiche per il trattamento degli eventi avversi durante il trattamento in studio.