TH1902 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

Pacjenci muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria, aby kwalifikować się do udziału w badaniu:

1. Są to mężczyźni lub kobiety w wieku ≥18 lat.
2. Są w stanie zrozumieć i dobrowolnie podpisali dokument dotyczący świadomej zgody oraz są chętni do przestrzegania wymagań dotyczących badania.
3. Mieć potwierdzoną histologicznie lub cytologicznie diagnozę guza litego z przerzutami lub zaawansowanego stadium, opornego na standardowe leczenie.
4. Mieć mierzalną chorobę zgodnie z RECIST 1.1.
5. Mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.
6. Oczekiwany czas przeżycia co najmniej 3 miesiące.
7. Negatywny wynik testu ciążowego potwierdzony testem beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (β-HCG) w surowicy (dla kobiet w wieku rozrodczym [WOCBP]) wykonanym podczas badania przesiewowego oraz negatywny wynik ciążowego testu moczu w dniu 1. cyklu. Nie dotyczy to pacjentek, które nie mogą zajść w ciążę, w tym pacjentek po obustronnym wycięciu jajników, salpingektomii, podwiązaniu jajowodów i/lub histerektomii lub pacjentek po menopauzie lub pacjentek, które przeszły ostateczną radioterapię miednicy. WOCBP uważa się za pomenopauzalne, jeśli 12 miesięcy samoistnego braku miesiączki lub 6 miesięcy samoistnego braku miesiączki ze stężeniem hormonu folikulotropowego w surowicy > 40 mIU/ml lub 6 tygodni po operacji obustronnej resekcji jajników z histerektomią lub bez.

8. WOCBP, którzy są aktywni seksualnie z niesterylizowanym partnerem (wysterylizowani mężczyźni powinni być ≥6 miesięcy po wazektomii i mieć udokumentowany brak plemników w ejakulacie) oraz mężczyźni, których partnerzy seksualni są WOCBP powinni wyrazić zgodę na zachowanie abstynencji (refren przed jakimkolwiek stosunkiem płciowym) lub stosować 2 skuteczne metody antykoncepcji, w tym co najmniej 1 metodę o niepowodzeniu <1% rocznie, w okresie leczenia oraz przez co najmniej 6 miesięcy i 3 miesiące dla kobiet i mężczyzn, odpowiednio po ostatniej dawce TH1902. Okresowa abstynencja (np. kalendarzowa, objawowo-termiczna i poowulacyjna), odstawienie, wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji. Prezerwatyw dla kobiet i mężczyzn nie należy używać razem.

   • Skuteczne środki antykoncepcyjne obejmują:

   • Wkładka wewnątrzmaciczna (np. IUD) lub system wewnątrzmaciczny plus jedna metoda barierowa.
   • Doustny, dopochwowy lub przezskórny złożony (estrogen i progestagen) hormonalny środek antykoncepcyjny związany z hamowaniem owulacji plus jedna metoda mechaniczna.
   • Doustny, wszczepialny lub wstrzykiwany hormonalny środek antykoncepcyjny zawierający wyłącznie progestagen związany z hamowaniem owulacji plus jedna metoda mechaniczna.
   • Obustronna niedrożność jajowodów co najmniej 6 tygodni przed podaniem badanego leku.
   • Sterylizacja partnera (co najmniej 6 miesięcy przed badaniem). W przypadku WOCBP w badaniu partner po wazektomii powinien być jedynym partnerem tego pacjenta i musi mieć udokumentowaną nieobecność plemników w ejakulacie.
   • Prawdziwa abstynencja seksualna, gdy jest zgodna z preferowanym i zwykłym stylem życia badanego pacjenta.
   • Skutecznymi metodami barierowymi są: prezerwatywy męskie lub damskie, diafragmy i środki plemnikobójcze.
9. WOCBP musi wyrazić zgodę na nieoddawanie komórek jajowych i wykonywanie testów ciążowych w trakcie trwania badania oraz musi wyrazić zgodę na nieoddawanie komórek jajowych przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki TH1902. Pacjenci płci męskiej muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w trakcie badania i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki TH1902.
10. Pacjenci płci męskiej z partnerami WOCBP muszą wyrazić zgodę na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od wszelkich stosunków seksualnych) lub stosowanie prezerwatywy (zaleca się prezerwatywę lateksową) w okresie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po ostatniej dawce TH1902, aby uniknąć narażenia zarodka , jeżeli wazektomia była wykonywana krócej niż 6 miesięcy lub nie uzyskano udokumentowanej nieobecności plemników w ejakulacie. Okresowa abstynencja (np. kalendarzowa, objawowo-termiczna i poowulacyjna), odstawienie, wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji. Prezerwatyw dla kobiet i mężczyzn nie należy używać razem.

11. Pacjenci z ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV)/zapaleniem wątroby typu B (HBV)/zapaleniem wątroby typu C (HBC) zostaną dopuszczeni do udziału w badaniu pod warunkiem spełnienia następujących kryteriów:

    • U pacjentów zakażonych wirusem HIV liczba limfocytów T CD4+ (CD4+) musi wynosić ≥ 350 komórek/µl.

    • Następujące kryteria kwalifikacyjne dotyczą pacjentów z dowodami przewlekłego zakażenia HBV lub pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (HCV) w wywiadzie lub z supresją wirusologiczną podczas leczenia HCV:

      • Kryteria kwalifikowalności dotyczące badań laboratoryjnych wątroby powinny być takie same jak w populacji ogólnej.
      • Wyjątki: Kryteria dotyczące aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)/aminotransferazy alaninowej (ALT) i bilirubiny mogą być mniej rygorystyczne u pacjentów z nowotworami, takimi jak rak wątrobowokomórkowy i rak dróg żółciowych, u których należy ocenić czynność wątroby na podstawie skali Child-Pugh.
      • Pacjenci z przewlekłym zakażeniem HBV z czynną chorobą, którzy spełniają kryteria leczenia anty-HBV, powinni przed rozpoczęciem leczenia przeciwnowotworowego otrzymać supresyjne leczenie przeciwwirusowe. o Pacjenci poddawani jednoczesnemu leczeniu HCV muszą mieć HCV poniżej granicy oznaczalności.
      • Pacjenci z nieleczonym zakażeniem HCV mogą zostać włączeni do badania, jeśli HCV jest stabilne, pacjent nie jest zagrożony dekompensacją czynności wątroby i nie oczekuje się, że eksperymentalne leczenie przeciwnowotworowe zaostrzy zakażenie HCV.

12. Wyzdrowienie z toksyczności związanej z wcześniejszą terapią do stopnia ≤ 1 w momencie włączenia do badania (z wyjątkiem stabilnej neuropatii czuciowej ≤ stopnia 2 i łysienia).

    Aby wziąć udział w części 2 badania, pacjenci muszą spełnić następujące dodatkowe kryterium:

13. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie rak piersi TNBC, HR+, nabłonkowy rak jajnika, rak endometrium, czerniak skóry, rak tarczycy, SCLC, rak prostaty lub inny rak, o którym wiadomo, że wykazuje ekspresję SORT1, który jest oporny na standardowe leczenie.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci, którzy wyjściowo spełnią jedno z poniższych kryteriów, zostaną wykluczeni z udziału w badaniu:

1. Otrzymali chemioterapię, terapię biologiczną, immunoterapię, radioterapię (z wyjątkiem radioterapii paliatywnej dostarczanej do <20% szpiku kostnego) lub środki badane w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. Pacjenci, którzy otrzymali terapię celowaną (badaną lub zatwierdzoną), nie otrzymają ostatniej dawki w ciągu 4 tygodni lub w ciągu 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy).
2. Znana nadwrażliwość na taksany, w tym docetaksel, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku TH1902 (np. polisorbat-80, głównie znany jako Tween® 80).
3. Doświadczyli ciężkiej toksyczności podczas wcześniejszego leczenia taksanem.
4. Pacjenci z chorobą opon mózgowo-rdzeniowych lub uciskiem rdzenia kręgowego lub aktywnymi przerzutami do mózgu nie kwalifikują się do rejestracji. Do leczenia kwalifikują się chorzy z leczonymi przerzutami do mózgu, które są stabilne przez 4 tygodnie lub dłużej i nie wymagają sterydów. U pacjentów z przerzutami do mózgu w wywiadzie należy wykonać rezonans magnetyczny (MRI) w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia. W przypadku pacjentów, u których MRI jest przeciwwskazane (np. z powodu ekspanderów tkanek), po omówieniu ze Sponsorem można wykonać tomografię komputerową (CT) mózgu.
5. Ciąża, karmienie piersią lub planowanie ciąży w okresie leczenia.
6. Miał jakąkolwiek ostrą infekcję wirusową (w tym COVID-19), bakteryjną lub grzybiczą, która wymaga leczenia pozajelitowego w ciągu 14 dni przed badanym leczeniem (cykl 1, dzień 1).
7. Otrzymali żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed podaniem badanego leku.
8. Byli leczeni lekami indukującymi lub hamującymi enzymy cytochromu P450 CYP3A4 lub CYP3A5 w ciągu 14 dni przed leczeniem badanym lekiem (cykl 1, dzień 1).

9. Występują jakiekolwiek z poniższych nieprawidłowości hematologicznych na początku badania:

   • Hemoglobina < 9 g/dl (90 g/l). Pacjentom można przetaczać koncentrat krwinek czerwonych (w ciągu 21-dniowego okresu przesiewowego) przed wlewem TH1902, jeśli jest to klinicznie uzasadnione. Ocena hemoglobiny po transfuzji może kwalifikować pacjenta do udziału.
   • Bezwzględna liczba neutrofili < 1,5 x 109/l (1500/mm3)
   • Liczba płytek krwi < 100 x 109/l (100 000/mm3)

10. Występują jakiekolwiek z następujących nieprawidłowości biochemicznych surowicy na początku badania:

    • Bilirubina > górna granica normy (GGN).
    • AspAT i/lub ALT > 1,5-krotność górnej granicy zakresu referencyjnego (ULRR) lub >5-krotność ULRR u pacjentów z udokumentowanymi przerzutami do wątroby.

    • Stężenie kreatyniny w surowicy > 1,5-krotności GGN i/lub klirens kreatyniny (CrCl) < 50 ml/min (obliczony według wzoru Cockcrofta i Gaulta):

      • CrCl u kobiet = (140 – wiek w latach) × waga w kg × 0,85 / (stężenie kreatyniny w mg/dL x 72)
      • CrCL mężczyzny = (140 - wiek w latach) × waga w kg × 1,00 / (stężenie kreatyniny w mg/dL x 72)
11. Wyjściowo skorygowany odstęp między załamkami Q i T w elektrokardiogramie (EKG) (QTc) ≥ 470 ms przy użyciu wzoru Fridericia. 12. Mieć niestabilną lub niewyrównaną chorobę układu oddechowego, serca, wątroby lub nerek lub jakąkolwiek inną dysfunkcję układu narządów, stan chorobowy lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które w opinii badacza zagrażają bezpieczeństwu pacjenta lub zakłócają ocenę badania bezpieczeństwo leków i działanie przeciwnowotworowe.

13. Mieć dowody trwałej neurotoksyczności Stopnia 2 lub wyższego. 14. Mieć jedną z następujących chorób oczu na początku badania:

• Czynna lub przewlekła choroba rogówki, w tym między innymi choroba Sjögrena, dystrofia rogówki Fucha, przeszczep rogówki w wywiadzie, aktywne opryszczkowe zapalenie rogówki, a także inne czynne choroby oczu wymagające ciągłego leczenia.
• Każda klinicznie istotna choroba rogówki, która uniemożliwia odpowiednie monitorowanie polekowej keratopatii.
• Zabieg laserowego keratomileuzy in situ (LASIK) wykonywany w ciągu 1 roku lub krócej.
• Operacja zaćmy w ciągu 3 miesięcy lub krócej.
• Pacjenci nie będą mogli używać soczewek kontaktowych, chyba że zaleci to lekarz okulista w celu leczenia zdarzeń niepożądanych podczas leczenia w ramach badania.