TH1902 u pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

Pacienti musí splňovat všechna následující kritéria, aby byli způsobilí k účasti ve studii:

1. Jsou muži nebo ženy starší 18 let.
2. Jsou schopni porozumět a dobrovolně podepsali dokument informovaného souhlasu a jsou ochotni splnit požadavky studie.
3. Mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózu metastatického nebo pokročilého solidního nádoru, který je refrakterní na standardní léčbu.
4. Mít měřitelnou nemoc podle RECIST 1.1.
5. Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.
6. Mít očekávané přežití alespoň 3 měsíce.
7. Nechte si při screeningu potvrdit negativní výsledek těhotenského testu testem na beta-lidský choriový gonadotropin (β-HCG) v séru (pro ženy ve fertilním věku [WOCBP]) a v 1. cyklu, den 1, mít negativní výsledek těhotenského testu z moči. Toto se nevztahuje na pacientky, které nemohou otěhotnět, včetně pacientek s bilaterální ooforektomií, salpingektomií, tubární ligací a/nebo hysterektomií nebo postmenopauzálních pacientek nebo pacientek, které podstoupily definitivní radiační terapii pánve. WOCBP jsou považovány za postmenopauzální, pokud 12 měsíců spontánní amenorea nebo 6 měsíců spontánní amenorea se sérovými hladinami folikuly stimulujícího hormonu > 40 mIU/ml, nebo 6 týdnů po chirurgické bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie.

8. WOCBP, kteří jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem (sterilizovaní muži by měli být ≥ 6 měsíců po vazektomii a získali dokumentaci o nepřítomnosti spermií v ejakulátu) a mužští pacienti, jejichž sexuální partneři jsou WOCBP, by měli souhlasit s tím, že zůstanou abstinovat (zdržet se od pohlavního styku jakéhokoli druhu) nebo používat 2 účinné metody antikoncepce, včetně alespoň 1 metody s mírou selhání <1 % ročně, v průběhu léčby a po dobu alespoň 6 měsíců a 3 měsíců u žen a mužů, respektive po poslední dávce TH1902. Pravidelná abstinence (např. kalendářní, symptotermální a postovulační), vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce. Ženské a mužské kondomy by se neměly používat společně.

   • Mezi účinná antikoncepční opatření patří:

   • Nitroděložní tělísko (např. IUD) nebo nitroděložní systém plus jedna bariérová metoda.
   • Perorální, intravaginální nebo transdermální kombinovaná (estrogen a gestagen) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace plus jedna bariérová metoda.
   • Perorální, implantabilní nebo injekční hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace plus jedna bariérová metoda.
   • Bilaterální tubární okluze alespoň 6 týdnů před podáním studovaného léku.
   • Sterilizace mužského partnera (nejméně 6 měsíců před screeningem). Pro WOCBP ve studii by měl být mužský partner po vazektomii jediným partnerem tohoto pacienta a musí mít dokumentaci o nepřítomnosti spermií v ejakulátu.
   • Skutečná sexuální abstinence, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem studovaného pacienta.
   • Účinnými bariérovými metodami jsou: mužské nebo ženské kondomy, diafragmy a spermicidy.
9. WOCBP musí souhlasit s nedarováním vajíček a souhlasit s probíhajícím těhotenským testováním v průběhu studie a musí souhlasit s nedarováním vajíček po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce TH1902. Mužští pacienti se musí zdržet darování spermatu v průběhu studie a alespoň 3 měsíce po poslední dávce TH1902.
10. Pacienti mužského pohlaví s partnery WOCBP musí souhlasit s tím, že zůstanou abstinenti (zdrží se jakéhokoli pohlavního styku) nebo budou používat kondom (doporučuje se latexový kondom) během léčebného období a alespoň 3 měsíce po poslední dávce TH1902, aby se zabránilo odhalení embrya , pokud byla vazektomie provedena méně než 6 měsíců nebo nebyla získána dokumentace nepřítomnosti spermií v ejakulátu. Pravidelná abstinence (např. kalendářní, symptotermální a postovulační), vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce. Ženské a mužské kondomy by se neměly používat společně.

11. Pacienti s virem lidské imunodeficience (HIV)/hepatitidou B (HBV)/hepatitidou C (HBC) budou moci vstoupit do studie za předpokladu, že budou splněna následující kritéria:

    • Pacienti s infekcí HIV musí mít počet CD4+ T-buněk (CD4+) ≥ 350 buněk/µl.

    • Následující kritéria způsobilosti jsou pro pacienty s prokázanou chronickou infekcí HBV nebo pacienty s chronickým virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze nebo pro pacienty s virologickou supresí při léčbě HCV:

      • Kritéria způsobilosti pro laboratoře související s játry by měla být stejná jako u běžné populace.
      • Výjimky: Kritéria pro aspartátaminotransferázu (AST)/alaninaminotransferázu (ALT) a bilirubin mohou být méně přísná u pacientů s rakovinou, jako je hepatocelulární karcinom a cholangiokarcinom, u kterých by měla být použita funkce jater na základě Child-Pugh skóre.
      • Pacienti s chronickou infekcí HBV s aktivním onemocněním, kteří splňují kritéria pro léčbu anti-HBV, by měli být před zahájením léčby rakoviny na supresivní antivirové léčbě. o Pacienti se souběžnou léčbou HCV musí mít HCV pod limitem kvantifikace.
      • Pacienti s neléčenou HCV mohou být zařazeni, pokud je HCV stabilní, pacient není ohrožen jaterní dekompenzací a neočekává se, že by zkoumaná léčba rakoviny zhoršila HCV infekci.

12. Uzdravený po jakékoli předchozí toxicitě související s terapií do ≤ 1. stupně při vstupu do studie (s výjimkou stabilní senzorické neuropatie ≤ 2. stupně a alopecie).

    Pacienti musí pro vstup do části 2 studie splnit následující dodatečné kritérium:

13. Histologicky nebo cytologicky potvrzená TNBC, HR+ rakovina prsu, epiteliální rakovina vaječníků, rakovina endometria, kožní melanom, rakovina štítné žlázy, SCLC, rakovina prostaty nebo jiná rakovina, o které je známo, že exprimuje SORT1, který je odolný vůči standardní terapii.

Kritéria vyloučení:

Pacienti, kteří na začátku splňují kterékoli z následujících kritérií, budou z účasti ve studii vyloučeni:

1. Podstoupili chemoterapii, biologickou terapii, imunoterapii, radioterapii (kromě paliativního záření dodaného do <20 % kostní dřeně) nebo hodnocené látky během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku. Pacienti, kteří podstoupili cílenou léčbu (zkušební nebo schválenou), nedostanou svou poslední dávku během 4 týdnů nebo během 5 poločasů (podle toho, co je kratší).
2. Máte známou přecitlivělost na taxany, včetně docetaxelu, nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léku TH1902 (např. polysorbát-80, převážně známý jako Tween® 80).
3. Po předchozí léčbě taxanem jste zaznamenali závažnou toxicitu.
4. Pacienti s leptomeningeálním onemocněním nebo kompresí míchy nebo aktivními metastázami v mozku nejsou způsobilí pro zařazení. Pacienti s léčenými metastázami v mozku, kteří jsou stabilní po dobu 4 týdnů nebo déle a nevyžadují steroidy, jsou způsobilí k léčbě. Pacienti s mozkovými metastázami v anamnéze by měli podstoupit vyšetření magnetickou rezonancí (MRI) do 4 týdnů od zahájení léčby. U pacientů, u kterých je MRI kontraindikováno (např. kvůli tkáňovým expandérům) lze po diskusi se sponzorem získat počítačovou tomografii mozku (CT).
5. Těhotné, kojící nebo plánující těhotenství během období léčby.
6. Měl jakoukoli akutní virovou (včetně COVID-19), bakteriální nebo plísňovou infekci, která vyžaduje parenterální terapii během 14 dnů před studijní léčbou (cyklus 1, den 1).
7. Obdrželi živou vakcínu během 30 dnů před podáním studovaného léku.
8. Léčbu cytochromem P450 léky indukujícími nebo inhibujícími enzymy CYP3A4 nebo CYP3A5 během 14 dnů před léčbou studovaným lékem (1. cyklus, den 1).

9. Máte na začátku některou z následujících hematologických abnormalit:

   • Hemoglobin < 9 g/dl (90 g/L). Pokud je to klinicky odůvodněno, pacientům mohou být před infuzí TH1902 podány transfuze červených krvinek (během 21denního screeningového období). Hodnocení hemoglobinu po transfuzi může pacienta kvalifikovat k účasti.
   • Absolutní počet neutrofilů < 1,5 x 109/l (1500/mm3)
   • Počet krevních destiček < 100 x 109/L (100 000/mm3)

10. Máte některou z následujících sérových chemických abnormalit na začátku:

    • Bilirubin > horní hranice normálu (ULN).
    • AST a/nebo ALT > 1,5násobek horní hranice referenčního rozmezí (ULRR) nebo >5násobek ULRR u pacientů s prokázanými jaterními metastázami.

    • Sérový kreatinin > 1,5krát ULN a/nebo clearance kreatininu (CrCl) < 50 ml/min (vypočteno podle Cockcroftova a Gaultova vzorce):

      • Ženy CrCl = (140 – věk v letech) × hmotnost v kg × 0,85 / (sérový kreatinin v mg/dl x 72)
      • Muž CrCL = (140 – věk v letech) × hmotnost v kg × 1,00 / (sérový kreatinin v mg/dl x 72)
11. Základní korigovaný interval mezi vlnami Q a T na elektrokardiogramu (EKG) (QTc) ≥ 470 ms pomocí Fridericiova vzorce. 12. mají nestabilní nebo nekompenzované respirační, srdeční, jaterní nebo ledvinové onemocnění nebo jakoukoli dysfunkci jiného orgánového systému, zdravotní stav nebo laboratorní abnormality, které by podle názoru zkoušejícího ohrozily bezpečnost pacienta nebo narušily hodnocení studie bezpečnost léčiv a protinádorová aktivita.

13. Mají známky přetrvávající neurotoxicity stupně 2 nebo vyšší. 14. Máte na začátku některý z následujících očních stavů:

• Aktivní nebo chronická porucha rohovky, včetně, aniž by byl výčet omezující, Sjogrenova, Fuchova rohovková dystrofie, transplantace rohovky v anamnéze, aktivní herpetická keratitida, stejně jako další aktivní oční stavy vyžadující pokračující terapii.
• Jakékoli klinicky významné onemocnění rohovky, které brání adekvátnímu sledování keratopatie vyvolané léky.
• Procedura keratomileuzy in situ laserem (LASIK) provedená do 1 roku nebo méně.
• Operace šedého zákalu do 3 měsíců nebo méně.
• Pacienti nebudou moci používat kontakty, pokud jim poskytovatel oční péče nedoporučí léčbu nežádoucích účinků během studijní léčby.