TH1902 у пациентов с запущенными солидными опухолями

Критерии включения:

Пациенты должны соответствовать всем следующим критериям, чтобы иметь право на участие в исследовании:

1. Мужчины или женщины старше 18 лет.
2. Способны понять и добровольно подписали документ об информированном согласии и готовы соблюдать требования исследования.
3. Наличие гистологически или цитологически подтвержденного диагноза метастатической или солидной опухоли на поздних стадиях, рефрактерной к стандартной терапии.
4. Наличие измеримого заболевания в соответствии с RECIST 1.1.
5. Иметь статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1.
6. Иметь ожидаемую выживаемость не менее 3 месяцев.
7. Иметь отрицательный результат теста на беременность, подтвержденный тестом на сывороточный бета-хорионический гонадотропин человека (β-ХГЧ) (для женщин детородного возраста [WOCBP]), выполненным во время скрининга, и иметь отрицательный результат теста мочи на беременность в цикл 1, день 1. Это не относится к пациенткам, которые не могут забеременеть, в том числе к пациентам с двусторонней овариэктомией, сальпингэктомией, перевязкой маточных труб и/или гистерэктомии или в постменопаузе, а также к тем, кто прошел радикальную лучевую терапию таза. WOCBP считается постменопаузальным, если 12 месяцев спонтанной аменореи или 6 месяцев спонтанной аменореи с уровнем фолликулостимулирующего гормона в сыворотке > 40 мМЕ / мл, или 6 недель после хирургической двусторонней овариэктомии с или без гистерэктомии.

8. WOCBP, которые ведут активную половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной (стерилизованным мужчинам должно быть не менее 6 месяцев после вазэктомии, и у них должно быть документально подтверждено отсутствие сперматозоидов в эякуляте), а также пациенты-мужчины, чьи сексуальные партнеры являются WOCBP, должны согласиться оставаться воздерживающимися (воздерживаться). от половых контактов любого рода) или использовать 2 эффективных метода контрацепции, в том числе не менее 1 метода с частотой неудач <1% в год, в течение периода лечения и в течение не менее 6 месяцев и 3 месяцев для пациентов женского и мужского пола, соответственно, после последней дозы TH1902. Периодическое воздержание (например, календарная, симптотермальная и постовуляционная), абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции. Женские и мужские презервативы нельзя использовать вместе.

   • Эффективные меры контрацепции включают следующее:

   • Внутриматочная спираль (например, ВМС) или внутриматочная система плюс один барьерный метод.
   • Пероральные, интравагинальные или трансдермальные комбинированные (эстрогены и прогестагены) гормональные контрацептивы, связанные с ингибированием овуляции плюс один барьерный метод.
   • Пероральные, имплантируемые или инъекционные гормональные контрацептивы, содержащие только прогестаген, связанные с ингибированием овуляции, плюс один барьерный метод.
   • Двусторонняя окклюзия маточных труб не менее чем за 6 недель до введения исследуемого препарата.
   • Стерилизация партнера-мужчины (не менее чем за 6 месяцев до скрининга). Для WOCBP в исследовании партнер мужского пола, перенесший вазэктомию, должен быть единственным партнером для этого пациента и должен получить документацию об отсутствии сперматозоидов в эякуляте.
   • Истинное половое воздержание, когда оно соответствует предпочтительному и обычному образу жизни исследуемого пациента.
   • Эффективными барьерными методами являются: мужские или женские презервативы, диафрагмы и спермициды.
9. WOCBP должен согласиться не сдавать яйцеклетки и согласиться на постоянное тестирование на беременность в ходе исследования, а также должен согласиться не сдавать яйцеклетки в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы TH1902. Пациенты мужского пола должны воздерживаться от донорства спермы в ходе исследования и в течение как минимум 3 месяцев после последней дозы TH1902.
10. Пациенты мужского пола с партнерами WOCBP должны согласиться оставаться воздержанными (воздерживаться от любых половых контактов) или использовать презерватив (рекомендуется латексный презерватив) в течение периода лечения и в течение как минимум 3 месяцев после последней дозы TH1902, чтобы избежать воздействия на эмбрион. , если вазэктомия была выполнена менее 6 мес или не получена документация об отсутствии сперматозоидов в эякуляте. Периодическое воздержание (например, календарная, симптотермальная и постовуляционная), абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции. Женские и мужские презервативы нельзя использовать вместе.

11. Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)/гепатитом B (HBV)/гепатитом C (HBC) будут допущены к участию в исследовании при соблюдении следующих критериев:

    • У пациентов с ВИЧ-инфекцией должно быть число CD4+ Т-клеток (CD4+) ≥ 350 клеток/мкл.

    • Следующие критерии приемлемости предназначены для пациентов с признаками хронической инфекции ВГВ или пациентов с хроническим вирусным гепатитом С (ВГС) в анамнезе или с вирусологической супрессией на фоне лечения ВГС:

      • Критерии приемлемости лабораторных исследований печени должны быть такими же, как и для населения в целом.
      • Исключения: критерии аспартатаминотрансферазы (АСТ)/аланинаминотрансферазы (АЛТ) и билирубина могут быть менее строгими у пациентов с такими онкологическими заболеваниями, как гепатоцеллюлярная карцинома и холангиокарцинома, у которых следует использовать функцию печени на основе шкалы Чайлд-Пью.
      • Пациенты с хронической инфекцией ВГВ с активным заболеванием, отвечающие критериям анти-ВГВ-терапии, должны получать супрессивную противовирусную терапию до начала противоопухолевой терапии. o Пациенты, получающие параллельное лечение ВГС, должны иметь ВГС ниже предела количественного определения.
      • Пациенты с нелеченным ВГС могут быть включены в исследование, если ВГС стабилен, пациент не подвержен риску печеночной декомпенсации и не ожидается, что исследуемое лечение рака усугубит инфекцию ВГС.

12. Восстановление после любой предшествующей терапии, связанной с токсичностью, до ≤ степени 1 на момент включения в исследование (за исключением стабильной сенсорной невропатии ≤ степени 2 и алопеции).

    Пациенты должны соответствовать следующему дополнительному критерию для участия во 2-й части исследования:

13. Гистологически или цитологически подтвержденный TNBC, HR+ рак молочной железы, эпителиальный рак яичников, рак эндометрия, меланома кожи, рак щитовидной железы, SCLC, рак предстательной железы или другой рак, экспрессирующий SORT1 и рефрактерный к стандартной терапии.

Критерий исключения:

Пациенты, которые на исходном уровне соответствуют любому из следующих критериев, будут исключены из участия в исследовании:

1. Получали химиотерапию, биологическую терапию, иммунотерапию, лучевую терапию (за исключением паллиативного облучения, доведенного до <20% костного мозга) или исследуемые препараты в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Пациенты, получившие таргетную терапию (исследуемую или одобренную), не получат свою последнюю дозу в течение 4 недель или в течение 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче).
2. Иметь известную гиперчувствительность к таксанам, включая доцетаксел, или к любым вспомогательным веществам в исследуемом препарате TH1902 (например, полисорбат-80, известный преимущественно как Tween® 80).
3. Испытывали сильную токсичность при предыдущем лечении таксанами.
4. Пациенты с лептоменингеальной болезнью или компрессией спинного мозга или активными метастазами в головной мозг не подлежат включению в исследование. Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг, которые стабильны в течение 4 недель или дольше и не нуждаются в стероидах, имеют право на лечение. Пациентам с метастазами в головной мозг в анамнезе следует провести магнитно-резонансную томографию (МРТ) в течение 4 недель после начала лечения. Пациентам, которым противопоказана МРТ (например, из-за расширителей тканей) после обсуждения со Спонсором может быть проведена компьютерная томография (КТ) головного мозга.
5. Беременные, кормящие грудью или планирующие беременность в период лечения.
6. Имели какую-либо острую вирусную (включая COVID-19), бактериальную или грибковую инфекцию, требующую парентеральной терапии, в течение 14 дней до исследуемого лечения (цикл 1, день 1).
7. Получили живую вакцину в течение 30 дней до введения исследуемого препарата.
8. Получали лечение препаратами, индуцирующими или ингибирующими фермент цитохрома P450 CYP3A4 или CYP3A5, в течение 14 дней до лечения исследуемым препаратом (цикл 1, день 1).

9. Наличие любой из следующих гематологических аномалий на исходном уровне:

   • Гемоглобин < 9 г/дл (90 г/л). Пациентам можно переливать эритроцитарную массу (в течение 21-дневного периода скрининга) перед инфузией TH1902, если это клинически оправдано. Посттрансфузионная оценка гемоглобина может квалифицировать пациента для участия.
   • Абсолютное количество нейтрофилов < 1,5 x 109/л (1500/мм3)
   • Количество тромбоцитов < 100 x 109/л (100 000/мм3)

10. Наличие любого из следующих отклонений биохимического состава сыворотки на исходном уровне:

    • Билирубин выше верхней границы нормы (ВГН).
    • АСТ и/или АЛТ более чем в 1,5 раза превышают верхнюю границу референтного диапазона (ULRR) или более чем в 5 раз превышают ULRR для пациентов с подтвержденными метастазами в печень.

    • Креатинин сыворотки > 1,5 раза выше ВГН и/или клиренс креатинина (КК) < 50 мл/мин (рассчитано по формуле Кокрофта и Голта):

      • Женский CrCl = (140 - возраст в годах) × вес в кг × 0,85 / (креатинин сыворотки в мг/дл x 72)
      • CrCL у мужчин = (140 - возраст в годах) × вес в кг × 1,00 / (креатинин сыворотки в мг/дл x 72)
11. Базовый скорректированный интервал между зубцами Q и T на электрокардиограмме (ЭКГ) (QTc) ≥ 470 мс с использованием формулы Фридериции. 12. Имеют нестабильное или некомпенсированное заболевание органов дыхания, сердца, печени или почек или любую другую дисфункцию системы органов, состояние здоровья или лабораторные отклонения, которые, по мнению исследователя, могут либо поставить под угрозу безопасность пациента, либо помешать оценке исследования. безопасность препарата и противоопухолевое действие.

13. Имеются признаки стойкой нейротоксичности 2 степени или выше. 14. Наличие любого из следующих заболеваний глаз на исходном уровне:

• Активное или хроническое заболевание роговицы, включая, помимо прочего, синдром Шегрена, дистрофию роговицы Фукса, трансплантацию роговицы в анамнезе, активный герпетический кератит, а также другие активные заболевания глаз, требующие постоянной терапии.
• Любое клинически значимое заболевание роговицы, препятствующее адекватному мониторингу лекарственной кератопатии.
• Процедура лазерного кератомилеза in situ (LASIK), выполненная в течение 1 года или менее.
• Хирургия катаракты в течение 3 месяцев или менее.
• Пациентам не разрешается использовать контактные линзы, если только офтальмолог не порекомендует лечение нежелательных явлений во время исследуемого лечения.