TH1902 en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

Los pacientes deben cumplir con todos los siguientes criterios para ser elegibles para participar en el estudio:

1. Son hombres o mujeres de ≥18 años.
2. Son capaces de comprender y han firmado voluntariamente el documento de consentimiento informado y están dispuestos a cumplir con los requisitos del estudio.
3. Tener diagnóstico histológico o citológico confirmado de tumor sólido metastásico o en estadio avanzado que es refractario a la terapia estándar.
4. Tener enfermedad medible según el RECIST 1.1.
5. Tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 a 1.
6. Tener una supervivencia esperada de al menos 3 meses.
7. Tener un resultado negativo en la prueba de embarazo confirmado por una prueba de gonadotropina coriónica humana beta (β-HCG) en suero (para mujeres en edad fértil [WOCBP]) realizada en la selección y tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en orina en el ciclo 1, día 1. Esto no se aplica a pacientes que no pueden quedar embarazadas, incluidas aquellas con ovariectomía bilateral, salpingectomía, ligadura de trompas y/o histerectomía o posmenopáusicas o aquellas que han recibido radioterapia definitiva en la pelvis. Los WOCBP se consideran posmenopáusicos si 12 meses de amenorrea espontánea, o 6 meses de amenorrea espontánea con niveles séricos de hormona estimulante del folículo > 40 mUI/mL, o 6 semanas de ovariectomía bilateral posquirúrgica con o sin histerectomía.

8. WOCBP que son sexualmente activos con una pareja masculina no esterilizada (los hombres esterilizados deben tener ≥6 meses después de la vasectomía y haber obtenido documentación de la ausencia de espermatozoides en la eyaculación) y los pacientes masculinos cuyas parejas sexuales son WOCBP deben aceptar permanecer abstinentes (abstenerse de relaciones sexuales de cualquier tipo) o usar 2 métodos anticonceptivos efectivos, incluido al menos 1 método con una tasa de falla de <1% por año, durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses y 3 meses para pacientes masculinos y femeninos, respectivamente, después de la última dosis de TH1902. Abstinencia periódica (p. calendario, sintotérmico y post-ovulación), la abstinencia, los espermicidas solamente y la amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables. Los condones femenino y masculino no deben usarse juntos.

   • Las medidas anticonceptivas efectivas incluyen lo siguiente:

   • Dispositivo intrauterino (p. ej., DIU) o sistema intrauterino más un método de barrera.
   • Anticonceptivo hormonal oral, intravaginal o transdérmico combinado (estrógenos y progestágenos) asociado a la inhibición de la ovulación más un método de barrera.
   • Anticonceptivo hormonal oral, implantable o inyectable de progestágeno solo asociado a la inhibición de la ovulación más un método de barrera.
   • Oclusión tubárica bilateral al menos 6 semanas antes de la administración del fármaco del estudio.
   • Esterilización de la pareja masculina (al menos 6 meses antes de la selección). Para WOCBP en el estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de ese paciente y debe haber obtenido documentación de la ausencia de espermatozoides en la eyaculación.
   • Abstinencia sexual verdadera cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del paciente del estudio.
   • Los métodos de barrera efectivos son: condones masculinos o femeninos, diafragmas y espermicidas.
9. WOCBP debe aceptar no donar óvulos y aceptar pruebas de embarazo continuas durante el curso del estudio y debe aceptar no donar óvulos durante al menos 6 meses después de la última dosis de TH1902. Los pacientes varones deben abstenerse de donar esperma durante el curso del estudio y durante al menos 3 meses después de la última dosis de TH1902.
10. Los pacientes varones con parejas WOCBP deben aceptar permanecer abstinentes (abstenerse de tener relaciones sexuales de cualquier tipo) o usar un condón (se recomienda un condón de látex) durante el período de tratamiento y durante al menos 3 meses después de la última dosis de TH1902 para evitar exponer el embrión. , si la vasectomía se ha realizado hace menos de 6 meses o no se ha obtenido documentación de la ausencia de espermatozoides en el eyaculado. Abstinencia periódica (p. calendario, sintotérmico y posovulatorio), la abstinencia, los espermicidas únicamente y la amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables. Los condones femenino y masculino no deben usarse juntos.

11. Los pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)/hepatitis B (VHB)/hepatitis C (HBC) podrán participar en el estudio siempre que se cumplan los siguientes criterios:

    • Los pacientes con infección por VIH deben tener recuentos de células T CD4+ (CD4+) ≥ 350 células/µL.

    • Los siguientes criterios de elegibilidad son para pacientes con evidencia de infección crónica por VHB o pacientes con antecedentes de hepatitis crónica por el virus C (VHC) o que están suprimidos virológicamente con el tratamiento contra el VHC:

      • Los criterios de elegibilidad de laboratorio relacionados con el hígado deben ser los mismos que para la población general.
      • Excepciones: los criterios de aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) y bilirrubina pueden ser menos estrictos en pacientes con cánceres como el carcinoma hepatocelular y el colangiocarcinoma en quienes se debe usar la función hepática basada en la puntuación de Child-Pugh.
      • Los pacientes con infección crónica por VHB con enfermedad activa que cumplen los criterios para la terapia anti-VHB deben recibir una terapia antiviral supresora antes de iniciar la terapia contra el cáncer. o Los pacientes en tratamientos simultáneos contra el VHC deben tener el VHC por debajo del límite de cuantificación.
      • Los pacientes con VHC no tratados pueden inscribirse si el VHC es estable, el paciente no tiene riesgo de descompensación hepática y no se espera que el tratamiento contra el cáncer en investigación exacerbe la infección por VHC.

12. Recuperado de cualquier toxicidad relacionada con la terapia anterior a ≤ Grado 1 al ingresar al estudio (excepto por neuropatía sensorial estable ≤ Grado 2 y alopecia).

    Los pacientes deben cumplir con el siguiente criterio adicional para ingresar a la Parte 2 del estudio:

13. TNBC confirmado histológica o citológicamente, cáncer de mama HR+, cáncer de ovario epitelial, cáncer de endometrio, melanoma cutáneo, cáncer de tiroides, SCLC, cáncer de próstata u otro cáncer que se sabe que expresa SORT1 que es refractario a la terapia estándar.

Criterio de exclusión:

Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios al inicio del estudio serán excluidos de la participación en el estudio:

1. Haber recibido quimioterapia, terapia biológica, inmunoterapia, radioterapia (excepto radiación paliativa aplicada a <20 % de la médula ósea) o agentes en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los pacientes que hayan recibido terapia dirigida (en investigación o aprobada) no habrán recibido su última dosis dentro de las 4 semanas o dentro de las 5 semividas (lo que sea más corto).
2. Tiene hipersensibilidad conocida a los taxanos, incluido el docetaxel, o a cualquier excipiente del fármaco del estudio TH1902 (p. polisorbato-80, predominantemente conocido como Tween® 80).
3. Han experimentado toxicidad grave con tratamientos previos con taxanos.
4. Los pacientes con enfermedad leptomeníngea o compresión de la médula espinal o metástasis cerebrales activas no son elegibles para la inscripción. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas que se mantienen estables durante 4 semanas o más y que no requieren esteroides son elegibles para el tratamiento. Los pacientes con antecedentes de metástasis cerebrales deben someterse a una resonancia magnética nuclear (RMN) dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento. Para pacientes en los que la resonancia magnética está contraindicada (p. debido a los expansores de tejido), se puede obtener una tomografía computarizada (TC) cerebral después de discutirlo con el Patrocinador.
5. Embarazada, amamantando o planeando quedar embarazada durante el período de tratamiento.
6. Tuvo alguna infección viral aguda (incluido COVID-19), bacteriana o fúngica que requiera terapia parenteral dentro de los 14 días anteriores al tratamiento del estudio (Ciclo 1, Día 1).
7. Haber recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la administración del fármaco del estudio.
8. Recibió tratamiento con fármacos inhibidores o inductores de enzimas del citocromo P450 CYP3A4 o CYP3A5 en los 14 días anteriores al tratamiento con el fármaco del estudio (Ciclo 1, Día 1).

9. Tiene cualquiera de las siguientes anomalías hematológicas al inicio del estudio:

   • Hemoglobina < 9 g/dL (90 g/L). Los pacientes pueden recibir una transfusión de concentrados de glóbulos rojos (dentro del período de selección de 21 días) antes de la infusión de TH1902, si está clínicamente justificado. Una evaluación de hemoglobina posterior a la transfusión puede calificar al paciente para participar.
   • Recuento absoluto de neutrófilos < 1,5 x 109/L (1500/mm3)
   • Recuento de plaquetas < 100 x 109/L (100.000/mm3)

10. Tiene cualquiera de las siguientes anomalías químicas séricas al inicio del estudio:

    • Bilirrubina > límite superior de lo normal (LSN).
    • AST y/o ALT > 1,5 veces el límite superior del rango de referencia (ULRR), o > 5 veces ULRR para pacientes con metástasis hepáticas documentadas.

    • Creatinina sérica > 1,5 veces ULN y/o aclaramiento de creatinina (CrCl) < 50 ml/min (calculado según la fórmula de Cockcroft y Gault):

      • CrCl femenino = (140 - edad en años) × peso en kg × 0,85 / (creatinina sérica en mg/dL x 72)
      • Hombre CrCL = (140 - edad en años) × peso en kg × 1,00 / (creatinina sérica en mg/dL x 72)
11. Intervalo corregido de referencia entre las ondas Q y T en el electrocardiograma (ECG) (QTc) ≥ 470 ms utilizando la fórmula de Fridericia. 12. Tener una enfermedad respiratoria, cardíaca, hepática o renal inestable o no compensada o cualquier otra disfunción de un sistema orgánico, afección médica o anormalidad de laboratorio que, en opinión del investigador, comprometería la seguridad del paciente o interferiría con la evaluación del estudio. seguridad de los medicamentos y actividad antitumoral.

13. Tener evidencia de neurotoxicidad persistente de Grado 2 o mayor. 14 Tiene cualquiera de las siguientes condiciones oculares al inicio del estudio:

• Trastorno corneal activo o crónico, que incluye, entre otros, distrofia corneal de Sjogren, distrofia corneal de Fuch, antecedentes de trasplante de córnea, queratitis herpética activa, así como otras afecciones oculares activas que requieren terapia continua.
• Cualquier enfermedad de la córnea clínicamente significativa que impida el control adecuado de la queratopatía inducida por fármacos.
• Procedimiento de queratomileusis in situ con láser (LASIK) realizado en 1 año o menos.
• Cirugía de cataratas en 3 meses o menos.
• A los pacientes no se les permitirá usar lentes de contacto a menos que lo indique un proveedor de atención de la vista para el tratamiento de eventos adversos durante el tratamiento del estudio.