TH1902 hos patienter med avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier:

Patienter måste uppfylla alla följande kriterier för att vara berättigade att delta i studien:

1. Är ≥18 år gamla män eller kvinnor.
2. Är kapabla att förstå och har frivilligt undertecknat det informerade samtyckesdokumentet och är villiga att följa studiekraven.
3. Har histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av metastaserande eller avancerad solid tumör som är refraktär mot standardterapi.
4. Har mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1.
5. Har Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 till 1.
6. Ha en förväntad överlevnad på minst 3 månader.
7. Få ett negativt graviditetstestresultat bekräftat av ett serumtest av beta-humant koriongonadotropin (β-HCG) (för fertila kvinnor [WOCBP]) utfört vid screening och ha ett negativt graviditetsurintestresultat på cykel 1, dag 1. Detta gäller inte patienter som inte kan bli gravida, inklusive de med bilateral ooforektomi, salpingektomi, tubal ligering och/eller hysterektomi eller postmenopausal eller de som har genomgått definitiv strålbehandling mot bäckenet. WOCBP anses postmenopausalt om 12 månaders spontan amenorré, eller 6 månaders spontan amenorré med follikelstimulerande hormonnivåer i serum > 40 mIU/ml, eller 6 veckor efter kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi.

8. WOCBP som är sexuellt aktiva med en icke-steriliserad manlig partner (steriliserade män bör vara ≥6 månader efter vasektomi och har erhållit dokumentation av frånvaron av spermier i ejakulatet) och manliga patienter vars sexuella partner är WOCBP bör gå med på att förbli abstinenta (avstå från sexuellt umgänge av något slag) eller använda 2 effektiva preventivmetoder, inklusive minst 1 metod med en misslyckandefrekvens på <1 % per år, under behandlingsperioden och i minst 6 månader och 3 månader för kvinnliga och manliga patienter, efter den sista dosen av TH1902. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, symtotermisk och post-ovulation), abstinens, endast spermiedödande medel och amenorré är inte acceptabla preventivmedel. Kondomer för kvinnor och män ska inte användas tillsammans.

   • Effektiva preventivmedel inkluderar följande:

   • Intrauterin enhet (t.ex. spiral) eller intrauterint system plus en barriärmetod.
   • Oralt, intravaginalt eller transdermalt kombinerat (östrogen och gestagen) hormonellt preventivmedel associerat med hämning av ägglossning plus en barriärmetod.
   • Oralt, implanterbart eller injicerbart hormonellt preventivmedel som endast innehåller gestagen i samband med hämning av ägglossning plus en barriärmetod.
   • Bilateral tubal ocklusion minst 6 veckor före administrering av studieläkemedlet.
   • Sterilisering av manlig partner (minst 6 månader före screening). För WOCBP i studien bör den vasektomerade manliga partnern vara den enda partnern för den patienten och måste ha erhållit dokumentation om frånvaron av spermier i ejakulatet.
   • Sann sexuell avhållsamhet när detta är i linje med studiepatientens föredragna och vanliga livsstil.
   • Effektiva barriärmetoder är: manliga eller kvinnliga kondomer, diafragma och spermiedödande medel.
9. WOCBP måste gå med på att inte donera ägg och samtycka till pågående graviditetstest under studiens gång och måste gå med på att inte donera ägg under minst 6 månader efter den sista dosen av TH1902. Manliga patienter måste avstå från att donera spermier under studiens gång och i minst 3 månader efter den sista dosen av TH1902.
10. Manliga patienter med WOCBP-partner måste gå med på att förbli abstinenta (avstå från sexuellt umgänge av något slag) eller använda kondom (latexkondom rekommenderas) under behandlingsperioden och i minst 3 månader efter den sista dosen av TH1902 för att undvika att exponera embryot , om vasektomi har utförts mindre än 6 månader eller dokumentation av frånvaro av spermier i ejakulatet inte har erhållits. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, symtotermisk och efter ägglossning), abstinens, endast spermiedödande medel och amenorré är inte acceptabla preventivmetoder. Kondomer för kvinnor och män ska inte användas tillsammans.

11. Patienter med humant immunbristvirus (HIV)/hepatit B (HBV)/hepatit C (HBC) kommer att tillåtas delta i studien förutsatt att följande kriterier är uppfyllda:

    • Patienter med HIV-infektion måste ha CD4+ T-cell (CD4+) antal ≥ 350 celler/µL.

    • Följande behörighetskriterier är för patienter med tecken på kronisk HBV-infektion eller patienter med anamnes på kronisk hepatit C-virus (HCV) eller som är virologiskt undertryckta under HCV-behandling:

      • Leverrelaterade kriterier för behörighet för laboratorier bör vara desamma som för den allmänna befolkningen.
      • Undantag: Kriterierna för aspartataminotransferas (AST)/alaninaminotransferas (ALAT) och bilirubin kan vara mindre stränga hos patienter med cancer som hepatocellulärt karcinom och kolangiokarcinom hos vilka leverfunktion baserat på Child-Pugh-poäng ska användas.
      • Patienter med kronisk HBV-infektion med aktiv sjukdom som uppfyller kriterierna för anti-HBV-behandling bör gå på en suppressiv antiviral behandling innan cancerbehandling påbörjas. o Patienter på samtidiga HCV-behandlingar måste ha HCV under kvantifieringsgränsen.
      • Patienter med obehandlad HCV kan inkluderas om HCV är stabilt, patienten inte löper risk för leverdekompensation och den undersökta cancerbehandlingen inte förväntas förvärra HCV-infektionen.

12. Återhämtat från tidigare behandlingsrelaterad toxicitet till ≤grad 1 vid studiestart (förutom stabil sensorisk neuropati ≤ grad 2 och alopeci).

    Patienter måste uppfylla följande ytterligare kriterium för att delta i del 2 av studien:

13. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad TNBC, HR+ bröstcancer, epitelial äggstockscancer, endometriecancer, kutant melanom, sköldkörtelcancer, SCLC, prostatacancer eller annan cancer känd för att uttrycka SORT1 som är motståndskraftig mot standardterapi.

Exklusions kriterier:

Patienter som uppfyller något av följande kriterier vid baslinjen kommer att uteslutas från studiedeltagande:

1. Har fått kemoterapi, biologisk terapi, immunterapi, strålbehandling (förutom palliativ strålning levererad till <20 % av benmärgen) eller prövningsmedel inom 4 veckor före den första dosen av studieläkemedlet. Patienter som har fått riktad behandling (utredande eller godkänd) kommer inte att ha fått sin sista dos inom 4 veckor eller inom 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast).
2. Har känd överkänslighet mot taxaner, inklusive docetaxel, eller mot något hjälpämne i studieläkemedlet TH1902 (t. polysorbat-80, främst känd som Tween® 80).
3. Har upplevt allvarlig toxicitet med tidigare taxanbehandling.
4. Patienter med leptomeningeal sjukdom eller ryggmärgskompression eller aktiva hjärnmetastaser är inte berättigade till inskrivning. Patienter med behandlade hjärnmetastaser som är stabila i 4 veckor eller längre och som inte behöver steroider är berättigade till behandling. Patienter med anamnes på hjärnmetastaser bör genomgå en magnetisk resonanstomografi (MRT) inom 4 veckor efter påbörjad behandling. För patienter där MRT är kontraindicerat (t. på grund av vävnadsexpanderare), kan hjärndatortomografi (CT) erhållas efter diskussion med sponsor.
5. Gravid, ammar eller planerar att bli gravid under behandlingsperioden.
6. Hade någon akut viral (inklusive COVID-19), bakteriell eller svampinfektion som kräver parenteral terapi inom 14 dagar före studiebehandlingen (cykel 1, dag 1).
7. Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före administrering av studieläkemedlet.
8. Hade behandling med cytokrom P450 CYP3A4 eller CYP3A5 enzyminducerande eller enzymhämmande läkemedel inom 14 dagar före behandling med studieläkemedlet (cykel 1, dag 1).

9. Har någon av följande hematologiska avvikelser vid baslinjen:

   • Hemoglobin < 9 g/dL (90 g/L). Patienter kan få transfusion med packade röda blodkroppar (inom den 21-dagars screeningperioden) före TH1902-infusion, om det är kliniskt motiverat. En hemoglobinbedömning efter transfusion kan kvalificera patienten för deltagande.
   • Absolut antal neutrofiler < 1,5 x 109/L (1500/mm3)
   • Trombocytantal < 100 x 109/L (100 000/mm3)

10. Har någon av följande serumkemiavvikelser vid baslinjen:

    • Bilirubin > övre normalgräns (ULN).
    • ASAT och/eller ALAT > 1,5 gånger den övre referensgränsen (ULRR), eller >5 gånger ULRR för patienter med dokumenterade levermetastaser.

    • Serumkreatinin > 1,5 gånger ULN och/eller kreatininclearance (CrCl) < 50 mL/min (beräknat enligt Cockcroft och Gaults formel):

      • Kvinna CrCl = (140 - ålder i år) × vikt i kg × 0,85 / (serumkreatinin i mg/dL x 72)
      • Man CrCL = (140 - ålder i år) × vikt i kg × 1,00 / (serumkreatinin i mg/dL x 72)
11. Baslinjekorrigerat intervall mellan Q- och T-vågor på elektrokardiogram (EKG) (QTc) ≥ 470 msek med Fridericias formel. 12. Ha instabil eller okompenserad andnings-, hjärt-, lever- eller njursjukdom eller någon annan dysfunktion i organsystemet, medicinskt tillstånd eller laboratorieavvikelse som, enligt utredarens åsikt, antingen skulle äventyra patientens säkerhet eller störa utvärderingen av studien läkemedelssäkerhet och antitumöraktivitet.

13. Har tecken på ihållande neurotoxicitet av grad 2 eller högre. 14. Har något av följande okulära tillstånd vid baslinjen:

• Aktiv eller kronisk hornhinnestörning, inklusive men inte begränsat till Sjögrens, Fuchs hornhinnedystrofi, historia av hornhinnetransplantation, aktiv herpetisk keratit, såväl som andra aktiva okulära tillstånd som kräver pågående behandling.
• Varje kliniskt signifikant hornhinnesjukdom som förhindrar adekvat övervakning av läkemedelsinducerad keratopati.
• Laser in-situ keratomileusis (LASIK) procedur utförd inom 1 år eller mindre.
• Kataraktoperation inom 3 månader eller mindre.
• Patienter kommer inte att tillåtas att använda kontakter såvida inte en ögonvårdare har fått råd om biverkningsbehandling under studiebehandlingen.