MTL-CEBPA 联合索拉非尼或单独索拉非尼的随机化 II 期研究 (OUTREACH2)

1.在任何特定的试验相关程序之前获得的书面知情同意书。

2.男性或女性年满18周岁。 3. 有乙型和/或丙型肝炎病史的参与者经组织学证实患有肝硬化的晚期 HCC。过去或正在感染 HCV 的参与者将有资格参加该研究。 参与者必须在开始研究干预之前至少 1 个月完成治疗，并且他们的 HCV 病毒载量必须低于量化限度。 由于之前的治疗或自然消退而 HCV Ab 阳性但 HCV RNA 阴性的参与者将符合条件。 只要在研究药物首次给药前 HBV 病毒载量低于 500 IU/mL，患有既往或正在控制的乙型肝炎的参与者将符合条件。 病毒载量低于 100 IU/mL 的积极 HBV 治疗参与者应在整个研究干预期间保持相同的治疗。

4.Child-Pugh分级A。 5.不适合肝肿瘤切除和/或局部区域治疗难治。

6.不适合肝移植。 7.在先前使用atezolizumab联合贝伐珠单抗治疗后HCC进展或复发。 非 atezolizumab 抗 PD-1/PD-L1 抑制剂和非贝伐单抗抗 VEGF 药物联合或作为任何单一药物出现 HCC 进展或复发，且之前未接受 atezolizumab 和贝伐单抗治疗的参与者符合资格。

8. 未接受过酪氨酸激酶抑制剂，包括索拉非尼、瑞戈非尼、卡博替尼和乐伐替尼。

9.患有BCLC C期疾病的参与者。 如果不适合局部区域治疗或对局部区域治疗难治，并且不适合治愈性治疗方法，则允许 BCLC B 期（附录 B）。

10.Eastern Cooperative Oncology Group 表现状态为 0 或 1。 11.具有吞咽和保留口服药物的能力。 12.招聘时预期寿命大于3个月。 13.研究者至少评估了一个可测量的肝脏病变（RECIST v1.1）。

14.血小板计数 >70 x109/L。 15.血清白蛋白≥28g/L。 16.谷丙转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）≤5×正常值上限（ULN）。

17.胆红素≤50μmol/L。 18.白细胞（WBC）≥2.0×109/L。 19.中性粒细胞绝对计数≥1.5 x 109/L。 20.血红蛋白≥9.0 g/dL。 21.国际标准化比值（INR）

24.育龄妇女血妊娠试验阴性（首次给药前10日内）。 注意：除非永久不育，否则女性在月经初潮后直至绝经后被认为具有生育潜力。 永久性绝育方法包括子宫切除术、双侧输卵管切除术和双侧卵巢切除术。 绝经后状态定义为 12 个月没有月经，没有其他医疗原因。https://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception.pdf（见 5.1 节中的附加信息/要求。） 25. 有生育能力的女性参与者必须在使用 MTL-CEBPA 和索拉非尼进行研究治疗期间，以及最后一次 MTL-CEB- 给药后至少六个月内，使用足以防止再次怀孕的高效*避孕措施CEBPA 和最后一剂索拉非尼后六个月，如索拉非尼的美国包装插页 (USPI) 中所推荐。 对于使用激素避孕方法的具有生育潜力的女性，建议同时使用第二种（屏障）方法。 * 高效的节育方法被定义为那些在持续和正确使用（例如 植入物、注射剂、口服避孕药、一些宫内节育器、双侧输卵管阻塞、根据参与者或输精管结扎患者的首选和通常生活方式真正禁欲）。 （参见其他信息/要求 https://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_ HMA_CTFG_Contraception.pdf) 26.有育龄伴侣的男性参与者必须使用高效避孕，并且需要使用屏障避孕加一种额外的避孕方法，这些方法加起来的失败率是

27.只有在符合参与者喜欢的和通常的生活方式的情况下，才可以禁欲。 周期性禁欲（例如日历、排卵、症状体温、排卵后方法）、暴露于 IMP 期间的禁欲声明和戒断都不是可接受的避孕方法。

28.能够遵守协议的所有要求。 排除标准 如果满足以下任何排除标准，参与者不应进入研究。

1. Child-Pugh 分类 B 和 C。
2. 没有乙型肝炎和/或丙型肝炎病史的参与者。
3. 患有纤维板层和混合性肝细胞/胆管癌亚型 HCC 的参与者。
4. 既往未接受过治疗且有资格接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗的参与者。
5. 在研究治疗开始前的最后 30 天内接受研究药物的参与者。
6. 有临床显着腹水的参与者。
7. 在研究治疗开始前的最后 3 个月内，任何食管静脉曲张出血或其他不受控制的出血事件，包括有临床意义的鼻衄。
8. 在过去 6 个月内临床诊断为肝性脑病且对治疗无反应。
9. 有消化道出血或穿孔病史的参与者。
10. 已知有活动性 CNS 转移和/或癌性脑膜炎。 具有先前治疗过的此类转移的参与者可以参与，前提是他们在研究筛选期间进行的重复成像在放射学上稳定至少 4 周，临床稳定并且在第一次研究干预之前至少 28 天不需要类固醇治疗。 所有在筛选时脑转移稳定的参与者都需要进行 MRI 脑部扫描（如果禁忌 MRI，则允许进行 CT 扫描）。
11. 在首次研究治疗给药前的最后 7 天内接受过血清白蛋白给药的参与者。
12. CD4+ T 细胞计数已知感染人类免疫缺陷病毒 (HIV)
13. 在首次接受研究治疗之前 30 天内接种过活疫苗。活疫苗包括但不限于：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗和伤寒疫苗. 注射用季节性流感疫苗一般为灭活疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 FluMist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。
14. 在筛选前的最后 5 年内已知其他正在进展或需要积极治疗的恶性肿瘤，转移或死亡风险可忽略不计的恶性肿瘤除外，例如以治愈为目的治疗的早期癌症、皮肤基底细胞癌，皮肤鳞状细胞癌、原位宫颈癌或已接受潜在治愈性治疗的原位乳腺癌。
15. 参与者呈现 QT/QTc 间隔的基线延长，定义为使用 Fridericia 的校正公式重复证明 QTc 间隔≥450ms（男性）和≥460ms（女性）。
16. 筛查舒张压 >90 mm Hg 的参与者。
17. 首次研究干预后 12 个月内发生临床上显着的心血管疾病，包括纽约心脏协会 III 级或 IV 级充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、脑血管意外或与血流动力学不稳定相关的心律失常。 注意：允许医学控制的心律失常。
18. 在研究治疗开始前的最后 30 天内进行过重大手术。 如果参与者进行了大手术，则在开始研究干预之前，参与者必须从手术和/或手术并发症中充分恢复。
19. 有器官移植史者。
20. 免疫缺陷的诊断或接受慢性全身性类固醇治疗（每日剂量超过 10 毫克泼尼松当量）或任何其他形式的免疫抑制治疗。
21. 在筛选访视时或研究治疗开始前的最后 2 周内患有败血症、无效胆道引流伴或不伴胆管炎、梗阻性黄疸或脑病的参与者。
22. 自发性细菌性腹膜炎或肾功能衰竭的证据，或筛选访视时或研究治疗开始前最后两周内的过敏反应，以较早者为准。
23. 孕妇或哺乳期妇女。
24. 已知对 MTL-CEBPA 和索拉非尼的活性物质或任何赋形剂过敏。
25. 任何其他病症或治疗的历史或证据，包括已知的精神疾病或药物滥用障碍，根据研究者的判断，可能会干扰研究进行或混淆结果，对参与者构成风险，不是他们的最佳状态有兴趣参加，或可能影响他们在研究期间遵循方案特定程序的能力。