Radomiserad fas II-studie av MTL-CEBPA Plus Sorafenib eller Sorafenib Enbart (OUTREACH2)

1.Skriftligt informerat samtycke erhållits före något specifikt rättegångsrelaterat förfarande.

2.Man eller kvinna 18 år eller äldre. 3. Histologiskt bekräftad avancerad HCC med cirros hos en deltagare med en historia av hepatit B och/eller C. Deltagare med tidigare eller pågående HCV-infektion kommer att vara berättigade till studien. Deltagarna måste ha avslutat sin behandling minst 1 månad innan studieintervention påbörjas och deras HCV-virusmängd under kvantifieringsgränsen. Deltagare som är HCV Ab-positiva men HCV RNA-negativa på grund av tidigare behandling eller naturlig upplösning kommer att vara berättigade. Deltagare med tidigare eller kontrollerad pågående hepatit B kommer att vara berättigade så länge som deras HBV-virusmängd är mindre än 500 IE/ml före den första dosen av studieläkemedlet. Deltagare på aktiv HBV-behandling med virusmängder under 100 IE/ml bör stanna på samma terapi under hela studieinterventionen.

4.Child-Pugh-klassificering A. 5.Olämplig för levertumörresektion och/eller refraktär mot lokoregional terapi.

6. Inte kvalificerad för levertransplantation. 7. Hade progression eller återfall av HCC efter tidigare behandling med atezolizumab i kombination med bevacizumab. Deltagare med progression eller återfall av HCC på icke-atezolizumab anti-PD-1/PD-L1-hämmare och icke-bevacizumab anti-VEGF-medel i kombination eller som enstaka medel, och ingen tidigare behandling med atezolizumab och bevacizumab, är berättigade.

8. Naiva mot tyrosinkinashämmare, inklusive sorafenib, regorafenib, cabozantinib och lenvatinib.

9. Deltagare med BCLC stadium C sjukdom. BCLC Steg B kommer att tillåtas om den inte är mottaglig för lokoregional terapi eller refraktär för lokoregional terapi, och inte är mottaglig för en botande behandlingsmetod (bilaga B).

10.Eastern Cooperative Oncology Group prestationsstatus på 0 eller 1. 11.Har förmågan att svälja och behålla oral medicin. 12. Förväntad livslängd större än 3 månader vid rekryteringstillfället. 13. Minst en mätbar leverskada (RECIST v1.1) bedömd av utredaren.

14. Trombocytantal >70 x109/L. 15.Serumalbumin ≥28g/L. 16.Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤5 x den övre normalgränsen (ULN).

17. Bilirubin ≤50 μmol /L. 18. Vita blodkroppar (WBC) ≥2,0 x 109/L. 19.Absolut neutrofilantal ≥1,5 x 109/L. 20. Hemoglobin ≥9,0 g/dL. 21. Internationell normaliserad kvot (INR)

24. Negativt blodgraviditetstest för kvinnor i fertil ålder (inom 10 dagar före första läkemedelsadministrering). Obs: en kvinna anses vara fertil efter menarken och tills den blir postmenopausal såvida den inte är permanent steril. Permanenta steriliseringsmetoder inkluderar hysterektomi, bilateral salpingektomi och bilateral ooforektomi. Ett tillstånd efter klimakteriet definieras som ingen mens under 12 månader utan en alternativ medicinsk orsak.https://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception.pdf(se ytterligare information/krav i avsnitt 5.1.) 25. Kvinnliga deltagare i fertil ålder måste använda högeffektiva* preventivmedel som är adekvata för att förhindra en ny graviditet under hela studiebehandlingen med MTL-CEBPA och sorafenib och dessutom i minst sex månader efter den sista dosen av MTL- CEBPA och sex månader efter den sista dosen av sorafenib, som rekommenderas i sorafenibs amerikanska bipacksedel (USPI). För kvinnor med reproduktionspotential som använder en hormonell preventivmetod rekommenderas samtidig användning av en andra (barriär)metod. * Mycket effektiva preventivmetoder definieras som de som resulterar i en låg misslyckandefrekvens (dvs mindre än 1 % per år) när de används konsekvent och korrekt (t.ex. implantat, injicerbara medel, orala preventivmedel, vissa intrauterina enheter, bilateral tubal ocklusion, sann sexuell avhållsamhet i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för deltagaren eller den vasektomerade partnern). (Se ytterligare information/krav https://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_ HMA_CTFG_Contraception.pdf) 26.Manliga deltagare med partner i fertil ålder måste använda högeffektiva preventivmedel och måste använda barriärpreventivmedel plus en ytterligare preventivmetod som tillsammans resulterar i en misslyckandefrekvens på

27.Abstinens är endast acceptabelt om den är i linje med deltagarens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk avhållsamhet (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning), avhållsamhetsförklaring under hela exponeringen för IMP och abstinens är inte acceptabla preventivmedelsmetoder.

28. Kan uppfylla alla krav i protokollet. Uteslutningskriterier Deltagare bör inte delta i studien om något av följande uteslutningskriterier är uppfyllda.

1. Child-Pugh klassificering B och C.
2. Deltagare utan en historia av hepatit B och/eller hepatit C.
3. Deltagare med fibrolamellär och blandad hepatocellulär/cholangiocarcinoma subtyp HCC.
4. Deltagare utan tidigare behandling som är berättigade till förstahandsbehandling med atezolizumab i kombination med bevacizumab.
5. Deltagare som fått prövningsläkemedel inom de senaste 30 dagarna innan studiebehandlingen påbörjades.
6. Deltagare med kliniskt signifikant ascites.
7. Varje episod av blödning från esofagusvaricer eller annan okontrollerad blödning inklusive kliniskt betydelsefull näsblod under de senaste 3 månaderna innan studiebehandlingen påbörjades.
8. Kliniskt diagnostiserad leverencefalopati under de senaste 6 månaderna utan att ha svarat på terapi.
9. Deltagare med en historia av gastrointestinal blödning eller perforation.
10. Har kända aktiva CNS-metastaser och/eller karcinomatös meningit. Deltagare med tidigare behandlade sådana metastaser kan delta förutsatt att de är radiologiskt stabila i minst 4 veckor genom upprepad bildtagning utförd under studiescreening, kliniskt stabila och utan krav på steroidbehandling i minst 28 dagar före första dos av studieintervention. MRT-hjärnskanning krävs för alla deltagare med stabila hjärnmetastaser vid screening (CT-skanning tillåts om MRT är kontraindicerat).
11. Deltagarna administrerades med serumalbumin under de senaste 7 dagarna före den första studiebehandlingsadministrationen.
12. Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV) med CD4+ T-cellstal
13. Fick ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studiebehandlingen. Levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till: mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster (vattkoppor), gul feber, rabies, BCG och tyfoidvaccin . Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.
14. Känd annan malignitet som fortskrider eller har krävt aktiv behandling under de senaste 5 åren före screening, med undantag för maligniteter med en försumbar risk för metastasering eller död, såsom cancer i tidigt stadium behandlade med kurativ avsikt, basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden, in situ livmoderhalscancer eller in situ bröstcancer som har genomgått potentiellt botande behandling.
15. Deltagare som presenterar en baslinjeförlängning av QT/QTc-intervall definierat som upprepad demonstration av ett QTc-intervall ≥450ms (män) och ≥460ms (kvinnor) med hjälp av Fridericias korrektionsformel.
16. Deltagare med ett screening diastoliskt blodtryck >90 mm Hg.
17. Kliniskt signifikant hjärt-kärlsjukdom inom 12 månader från första dos av studieintervention, inklusive New York Heart Association klass III eller IV kronisk hjärtsvikt, instabil angina, hjärtinfarkt, cerebral vaskulär olycka eller hjärtarytmi associerad med hemodynamisk instabilitet. Obs: Medicinskt kontrollerad arytmi skulle vara tillåten.
18. Större operation under de senaste 30 dagarna innan studiebehandlingen påbörjas. Om deltagaren genomgick en större operation måste deltagaren ha återhämtat sig adekvat från ingreppet och/eller eventuella komplikationer från operationen innan studieinterventionen påbörjas.
19. Deltagare med en historia av organtransplantation.
20. Diagnos av immunbrist eller genom att få kronisk systemisk steroidbehandling (i doser överstigande 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi.
21. Deltagare med sepsis, ineffektiv galldränage med eller utan kolangit, obstruktiv gulsot eller encefalopati vid screeningbesök eller inom de senaste 2 veckorna före studiebehandlingsstart.
22. Bevis på spontan bakteriell peritonit eller njursvikt, eller allergisk reaktion vid screeningbesök eller inom de senaste två veckorna innan studiebehandlingsstart, beroende på vilket som inträffar tidigare.
23. Gravida eller ammande kvinnor.
24. Känd överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något av hjälpämnena i både MTL-CEBPA och sorafenib.
25. Historik eller bevis för något annat tillstånd eller terapi, inklusive en känd psykiatrisk störning eller missbrukssjukdom som, enligt utredarens bedömning, kan störa studiens genomförande eller förvirra resultaten, utgöra en risk för deltagaren, är inte i sitt bästa intresse att delta, eller kan påverka deras förmåga att följa de protokollspecifika procedurerna under studiens varaktighet.