Радомизированное исследование фазы II MTL-CEBPA плюс сорафениб или сорафениб отдельно (OUTREACH2)

1. Письменное информированное согласие, полученное до любой конкретной процедуры, связанной с исследованием.

2. Мужчина или женщина 18 лет и старше. 3. Гистологически подтвержденный прогрессирующий ГЦР с циррозом печени у участника с гепатитом В и/или С в анамнезе. Участники с прошлой или текущей инфекцией ВГС будут иметь право на участие в исследовании. Участники должны были завершить лечение как минимум за 1 месяц до начала исследования, а их вирусная нагрузка ВГС должна быть ниже предела количественного определения. Участники, которые имеют положительный результат на антитела к ВГС, но отрицательный результат на РНК ВГС из-за предшествующего лечения или естественного выздоровления, будут иметь право на участие. Участники с прошлым или контролируемым текущим гепатитом B будут иметь право на участие, если их вирусная нагрузка HBV составляет менее 500 МЕ / мл до первой дозы исследуемого препарата. Участники активной терапии ВГВ с вирусной нагрузкой менее 100 МЕ/мл должны продолжать получать одну и ту же терапию на протяжении всего исследовательского вмешательства.

4. Классификация Чайлда-Пью А. 5. Непригодны для резекции опухоли печени и/или рефрактерны к локорегионарной терапии.

6. Не подходит для трансплантации печени. 7. Прогрессирование или рецидив ГЦК после предыдущего лечения атезолизумабом в комбинации с бевацизумабом. Участники с прогрессированием или рецидивом ГЦК, принимающие ингибиторы анти-PD-1/PD-L1, не являющиеся атезолизумабом, и анти-VEGF-препараты, не являющиеся бевацизумабом, в комбинации или в качестве отдельных агентов, и без предшествующего лечения атезолизумабом и бевацизумабом, имеют право на участие.

8. Наивные ингибиторы тирозинкиназы, включая сорафениб, регорафениб, кабозантиниб и ленватиниб.

9. Участники с болезнью BCLC стадии C. BCLC Стадия B будет разрешена, если не поддается локорегионарной терапии или рефрактерна к локорегионарной терапии, и не поддается лечебному подходу к лечению (Приложение B).

10. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы 0 или 1. 11. Имеет способность проглатывать и удерживать пероральные лекарства. 12. Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев на момент набора. 13. По крайней мере одно измеримое поражение печени (RECIST v1.1), оцененное исследователем.

14. Количество тромбоцитов >70 х 109/л. 15.Сывороточный альбумин ≥28 г/л. 16. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤5 x верхняя граница нормы (ВГН).

17.Билирубин ≤50 мкмоль/л. 18. Лейкоциты (WBC) ≥2,0 x 109/л. 19.Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5 х 109/л. 20. Гемоглобин ≥9,0 г/дл. 21.Международный нормализованный коэффициент (МНО)

24.Отрицательный анализ крови на беременность у женщин детородного возраста (в течение 10 дней до первого введения препарата). Примечание: женщина считается способной к деторождению после менархе и до наступления постменопаузы, если только она не бесплодна навсегда. Постоянные методы стерилизации включают гистерэктомию, двустороннюю сальпингэктомию и двустороннюю овариэктомию. Постменопаузальное состояние определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. дополнительная информация/требования в разделе 5.1.) 25. Участницы женского пола детородного возраста должны использовать высокоэффективные* меры контрацепции, достаточные для предотвращения новой беременности, на протяжении всего периода лечения MTL-CEBPA и сорафенибом и, кроме того, в течение как минимум шести месяцев после последней дозы MTL- CEBPA и через шесть месяцев после последней дозы сорафениба, как это рекомендовано во вкладыше к упаковке сорафениба в США (USPI). Женщинам с репродуктивным потенциалом, применяющим гормональный метод контрацепции, рекомендуется одновременное применение второго (барьерного) метода. * Высокоэффективные методы контроля рождаемости определяются как те, которые приводят к низкой частоте неудач (т.е. менее 1% в год) при последовательном и правильном использовании (например, имплантаты, инъекционные препараты, оральные контрацептивы, некоторые внутриматочные средства, двусторонняя закупорка маточных труб, истинное половое воздержание в соответствии с предпочтительным и обычным образом жизни участника или партнера, подвергшегося вазэктомии). (См. дополнительную информацию/требования https://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_ HMA_CTFG_Contraception.pdf) 26. Участники мужского пола с партнерами детородного возраста должны использовать высокоэффективную контрацепцию и должны использовать барьерную контрацепцию плюс дополнительный метод контрацепции, которые в совокупности приводят к частоте неудач

27. Воздержание допустимо только в том случае, если оно соответствует предпочтительному и обычному образу жизни участника. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы), заявление о воздержании на время воздействия ИЛП и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

28.В состоянии соблюдать все требования протокола. Критерии исключения Участники не должны участвовать в исследовании, если выполняется любой из следующих критериев исключения.

1. Классификация Чайлд-Пью B и C.
2. Участники без истории гепатита В и/или гепатита С.
3. Участники с фиброламеллярным и смешанным гепатоцеллюлярным/холангиокарциномным подтипом ГЦК.
4. Участники без предшествующей терапии, которые имеют право на лечение первой линии атезолизумабом в комбинации с бевацизумабом.
5. Участники, которые получали исследуемый препарат (препараты) в течение последних 30 дней до начала исследуемого лечения.
6. Участники с клинически значимым асцитом.
7. Любой эпизод кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода или другого неконтролируемого кровотечения, включая клинически значимое носовое кровотечение, в течение последних 3 месяцев до начала исследуемого лечения.
8. Клинически диагностированная печеночная энцефалопатия в течение последних 6 мес, резистентная к терапии.
9. Участники с историей желудочно-кишечного кровотечения или перфорации.
10. Имеются известные активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Участники с ранее леченными такими метастазами могут участвовать при условии, что они являются радиологически стабильными в течение как минимум 4 недель по данным повторной визуализации, выполненной во время скрининга исследования, клинически стабильны и не нуждаются в лечении стероидами в течение как минимум 28 дней до первой дозы исследуемого вмешательства. МРТ головного мозга требуется для всех участников со стабильными метастазами в головной мозг при скрининге (КТ будет разрешена, если МРТ противопоказана).
11. Участникам вводили сывороточный альбумин в течение последних 7 дней до первого введения исследуемого препарата.
12. Известная инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) с количеством Т-клеток CD4+
13. Получили живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Живые вакцины включают, но не ограничиваются: вакциной против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, БЦЖ и брюшного тифа. . Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
14. Известные другие злокачественные новообразования, которые прогрессируют или требовали активного лечения в течение последних 5 лет до скрининга, за исключением злокачественных новообразований с незначительным риском метастазирования или смерти, таких как рак на ранней стадии, лечение которого проводится с целью излечения, базально-клеточная карцинома кожи, плоскоклеточный рак кожи, рак шейки матки in situ или рак молочной железы in situ, которые подверглись потенциально излечивающей терапии.
15. Участники с исходным удлинением интервала QT/QTc, определяемым как повторная демонстрация интервала QTc ≥450 мс (мужчины) и ≥460 мс (женщины) с использованием формулы коррекции Фридериции.
16. Участники со скрининговым диастолическим артериальным давлением >90 мм рт.
17. Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание в течение 12 месяцев после первой дозы исследуемого вмешательства, включая застойную сердечную недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения или сердечную аритмию, связанную с гемодинамической нестабильностью. Примечание. Допускается медикаментозно контролируемая аритмия.
18. Серьезная операция в течение последних 30 дней до начала исследуемого лечения. Если участник перенес серьезную операцию, участник должен адекватно оправиться от процедуры и/или каких-либо осложнений после операции до начала исследовательского вмешательства.
19. Участники с историей трансплантации органов.
20. Диагноз иммунодефицита или получение хронической системной стероидной терапии (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любой другой формы иммуносупрессивной терапии.
21. Участники с сепсисом, неэффективным желчным дренажем с холангитом или без него, механической желтухой или энцефалопатией во время скринингового визита или в течение последних 2 недель до начала лечения в рамках исследования.
22. Доказательства спонтанного бактериального перитонита или почечной недостаточности или аллергической реакции во время скринингового визита или в течение последних двух недель до начала исследуемого лечения, в зависимости от того, что наступит раньше.
23. Беременные или кормящие женщины.
24. Известная гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ как MTL-CEBPA, так и сорафениба.
25. История или доказательства любого другого состояния или терапии, включая известное психиатрическое расстройство или расстройство, связанное со злоупотреблением психоактивными веществами, которые, по мнению исследователя, могут помешать проведению исследования или исказить результаты, представлять риск для участника, не в лучшем виде. интерес к участию или может повлиять на их способность следовать процедурам протокола в течение всего периода исследования.